第九章
胰腺和胆系疾病
第一节
急性胰腺炎
孙旭 刘杰
急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是胰腺的急性炎症和细胞损害过程,在不同程度上波及邻近组织和其他脏器系统。其临床表现为腹痛、恶心及呕吐,伴有血淀粉酶、脂肪酶升高,或伴有胰腺炎症、水肿或坏死的影像学表现。急性胰腺炎可分为轻症急性胰腺炎(mild acute pancreatitis,MAP)、中重症急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis,MSAP)和重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)三型。
【流行病学】
急性胰腺炎的年发生率为13~45/10万不等。近年来急性胰腺炎发病呈逐年增加趋势,与胆石症、饮酒、高脂饮食增加有关。CT、超声内镜和ERCP等检查手段的广泛使用也使急性胰腺炎的诊断率更高。
【病因与发病机制】
(一)病因分类
引起急性胰腺炎的病因很多。
1.常见病因
胆石症、酒精和高脂血症,约占70%以上。
2.其他病因
约占10%,包括自身免疫性、先天性、医源性、感染性、代谢性、坏死性、梗阻性、中毒性、创伤性、血管源性等。
3.特发性
指经各项检查仍不能确定病因者。
(二)发病机制
各种胰酶原的不适时提前激活是急性胰腺炎形成的主要始动因素。正常情况下,胰腺腺泡细胞内酶蛋白的形成与分泌过程处于与细胞质隔绝状态。胰腺实质与胰管、胰管与十二指肠之间存在压力差,胰液的分泌压也大于胆汁分泌压,一般情况下,十二指肠液和胆汁不会反流进入胰腺,激活胰酶。同时,正常胰管具有黏膜屏障作用,可以抵挡少量蛋白酶的消化作用。如胆汁中的细菌等有害因子破坏了胰管的黏膜屏障后,胰腺就有可能因各种自身酶的消化而产生炎症。
另外,胰腺有多种机制应对酶原的自体激活,如胰腺分泌小粒中存在胰腺分泌胰蛋白酶抑制剂(PSTI),可与胰蛋白酶的活化位点1∶1结合,抑制其活性。但如被激活的胰蛋白酶原超过10%,该机制就失去作用。任何负性影响该机制的因素均可导致胰腺炎。
1.共同通道梗阻
见图15-9-1。
图15-9-1 梗阻引起急性胰腺炎示意
2.十二指肠液反流
十二指肠内压力异常增高(呕吐、肠系膜上动脉压迫综合征)或感染等因素引起肝胰壶腹部括约肌松弛,可致十二指肠液反流,通过与前述类似的机制诱发急性胰腺炎。
3.酗酒
长期饮酒可明显增强胰腺对胆碱能和促胰酶素的反应,引起富含酶的胰液分泌增加。同时,长期饮酒者胰腺溶酶体的脆性增加,溶酶体酶可激活胰蛋白酶。酒精代谢酶5'-二磷酸尿嘧啶核苷葡萄糖醛酸转移酶的基因多态性与酒精性胰腺炎的易感性有关,环境因素、抽烟和高脂肪膳食等亦可影响机体对酒精性胰腺炎的易感性。
4.胰管梗阻
结石、虫卵、肿瘤使胰管发生完全或不完全阻塞,胰液分泌物不能通过胰管及时排泄,导致胰管内压力增高而胀破胰管,胰液反流入胰实质破坏胰腺。
5.高脂血症
胰腺毛细血管床中的脂肪酶作用于血清中高水平的甘油三酯,产生有毒性的游离脂肪酸,损伤胰腺小血管内皮,产生炎症细胞和血栓。该型胰腺炎血清淀粉酶可不升高,但脂肪酶升高。
6.炎症介质
胰腺炎期间,产生并释放出多种炎症介质,募集活化炎症细胞,贴附于血管壁,或直接造成细胞损伤,也可引起系统性炎症反应综合征,发生多系统脏器衰竭。
【病理】
急性胰腺炎的病理变化表现为水肿到出血坏死等一系列改变。从病理上可分为间质水肿型胰腺炎和坏死型胰腺炎两种。
(一)间质水肿型胰腺炎(interstitial edematous pancreatitis)
外形肿大、质地结实;胰周组织可有少量坏死。显微镜下见胰腺间质充血、水肿和炎症细胞浸润为主,可见少量腺泡坏死,血管变化常不明显,内外分泌腺无损伤表现。CT表现为胰腺实质均匀强化,胰周脂肪间隙模糊,可伴有胰周积液。
(二)坏死型胰腺炎(necrotizing pancreatitis)
基本病变为:①胰实质坏死;②血管损害引起水肿、出血和血栓形成;③脂肪坏死;④伴随的炎症反应。大体形态上可见钙皂,呈大小不等、稍隆起的象牙色斑点或斑块,散落于大网膜和胰腺。胰腺灌注损伤和胰周坏死的演变需要数天,早期增强CT有可能低估胰腺及胰周坏死程度,起病一周后的增强CT更有价值。
【临床表现】
(一)症状
1.腹痛
95%的急性胰腺炎患者有腹痛,多呈突然发作,与饱餐和酗酒有关。腹痛为持续性刀割样,也可为束带样,多位于中上腹,其次可见于右上或左上腹,脐周和下腹部极少见。50%的腹痛可向左背部放射,呈“一”字样分布;蜷曲体位和前倾体位可使疼痛缓解。腹痛通常可持续48小时,偶可超过1周。腹痛的机制主要为:①胰腺的急性水肿、炎症刺激和牵拉其包膜上的神经末梢;②胰腺的炎性渗出液刺激毗邻的腹膜和腹膜后组织,产生局限性腹膜炎;③胰腺炎症累及肠道,引起肠充气和麻痹性肠梗阻;④胰管阻塞或伴胆囊炎、胆石症引起疼痛。极少数患者可以无腹痛,仅表现为明显腹胀。
2.发热
多为中度发热,少数为高热,一般持续3~5天。如发热不退或逐日升高,尤其持续2~3周以上者,要警惕胰腺脓肿可能。发热由胆道感染或胰腺炎症、坏死组织吸收等引起。
3.恶心、呕吐
多数患者有恶心、呕吐。酒精性胰腺炎患者的呕吐常于腹痛时出现,胆源性胰腺炎患者的呕吐常于腹痛发生后出现。呕吐物为胃内容物,重者可混有胆汁,甚至血液。呕吐后患者无舒适感。
4.黄疸
病情较轻的急性胰腺炎可无黄疸。下列原因可引起黄疸:①胆道感染、胆石症引起胆总管梗阻;②肿大的胰头压迫胆总管;③合并胰腺脓肿或胰腺假囊肿压迫胆总管;④合并肝脏损害等情况。不同原因导致的黄疸持续时间不同。
(二)体征
1.患者常表现为腹胀伴肠鸣音减弱。临床体征轻者有上腹部或全腹部的轻压痛;重者可出现肌紧张、压痛、反跳痛等腹膜刺激三联征。三联征可局限于左上腹,也可累及整个腹腔。
2.10%~20%的患者可在上腹部扪及块状物。块状物常为急性胰腺假囊肿或胰腺脓肿,一般见于起病4周以后。
3.大多数患者有持续24~96小时的假性肠梗阻表现。
4.少数重症患者可出现皮下青紫表现,出现在两肋部者,称为Grey-Tuner征;出现在脐部者,称为Cullen征。Grey-Tuner征是由于血性液体从肾旁间隙后面渗透至腰方肌后缘,然后再通过肋腹部筋膜流到皮下;Cullen征是由于后腹膜出血渗入镰状韧带,随后由覆盖于韧带复合体周围的结缔组织进入皮下。
5.其他 气急、胸腹水等。
【并发症】
(一)局部并发症
1.急性胰周液体积聚(acute peripancreatic fluid collections,APFC)
发生于病程早期,表现为胰周或胰腺远隔间隙液体积聚,缺乏完整包膜,可单发或多发。
2.急性坏死物积聚(acute necrotic collections,ANC)
发生于病程早期,表现为混合有液体和坏死组织的积聚,坏死物包括胰腺实质或胰周组织。
3.胰腺假性囊肿
起病4周后,随着时间的推移,持续存在的急性胰周液体积聚形成囊壁包裹,称为胰腺假性囊肿。
4.包裹性坏死(walled-off necroses,WON)
是一种包含胰腺和(或)胰周坏死组织且具有清晰界限炎性包膜的囊实性结构,多发生于起病4周后。
(二)全身并发症
1.低血压及休克
重症者常有低血压及休克,患者烦躁不安,皮肤苍白、湿冷,呈花斑状,脉搏细弱,血压下降,少数患者可在发病后短期内死亡。
2.消化道出血
可表现为呕血或便血。呕血是应激性溃疡或胃黏膜糜烂,或胃黏膜下多发性脓肿引起;便血可由胰腺坏死穿透横结肠引起,便血者预后极差。
3.细菌及真菌感染
重症患者的机体抵抗力低下,极易发生感染。感染一般出现在起病后2周至2个月内,可引起胰周脓肿、腹腔脓肿、败血症及呼吸道、泌尿道感染等。早期病原菌以革兰阴性菌为主,后期常为双重或多重细菌感染。大量使用广谱抗生素造成严重菌群失调时,加上机体抵抗力明显低下,极易引起真菌感染,常见病原菌为白念珠菌和酵母菌。
4.慢性胰腺炎和糖尿病
慢性胰腺炎与胰腺腺泡大量破坏及胰腺外分泌功能不全有关,糖尿病发生与胰腺β细胞破坏、胰岛素分泌减少有关,发生率为4%。
5.代谢异常
重症患者可有下列代谢异常:①低钙血症:约30%~60%患者出现,血钙<2mmol/L(8mg/dl)。血钙<1.75mmol/L(7mg/dl)且持续数天者,预后多不良。其产生机制:磷脂酶A和脂肪酶激活,产生脂肪酸,脂肪酸与血钙发生皂化作用;重症时,白蛋白水平降低可使总钙的测定数值降低;降钙素分泌增加时血钙下降;钙-甲状旁腺轴失平衡,后者对低血钙的反应性减弱,钙被转移至脂肪、肌肉和肝组织中。②高脂血症:约20%患者可发生,患者可出现血清脂质微粒凝聚,产生脂肪栓塞。③糖代谢异常:约50%患者出现暂时性高血糖,30%患者有糖尿,偶可发生糖尿病酮症酸中毒或高渗性昏迷;1%~5%患者可并发低血糖,糖代谢异常与急性胰腺炎时胰岛素、胰高血糖素、生长抑素及糖皮质激素的浓度及相互作用有关。
6.血液学异常
包括贫血、DIC、门静脉和(或)脾静脉栓塞。重症急性胰腺炎时,患者纤维蛋白原和凝血因子Ⅷ升高,引起高凝状态,出现血栓形成和局部循环障碍,严重时可发生DIC。
7.心功能不全或衰竭
50%患者可有ST-T改变、传导阻滞、期前收缩为主的心电图变化。少数患者还可出现心力衰竭和严重心律失常。
8.肾功能不全或衰竭
20%重症患者可出现肾衰竭,与其有关的死亡率可达80%,发生原因与低血容量、休克和激肽-缓激肽系统作用有关。
9.呼吸功能不全或衰竭
是最严重的并发症。气急可能是呼吸功能不全的唯一症状,如不注意观察和及时诊断治疗,患者往往会发展到急性呼吸衰竭(成人呼吸窘迫综合征,ARDS),可有明显气急、发绀等,常规的氧气疗法不能缓解;血气分析PaO 2 <8.0kPa(60mmHg)。为减少ARDS的发生和及早发现、及早治疗,建议在重症患者入院初期,每日至少做2次动脉血气分析。
10.胰性脑病
发生率为5.9%~11.9%,表现为神经精神异常,定向力缺乏,精神错乱,伴有幻想、幻觉、躁狂状态等。常为一过性,可完全恢复,也可留有精神异常。
11.多脏器功能衰竭
包括心功能不全、肾功能不全、呼吸功能不全等。
【辅助检查】
(一)实验室检查
1.血淀粉酶
急性胰腺炎起病6小时后,淀粉酶>500U/L(Somogyi单位)或12小时后尿淀粉酶>1000U/L(Somogyi单位)可作为参考。血清酶活性高低与病情程度无相关性。
2.淀粉酶同工酶
淀粉酶有腮腺型和胰腺型两种同工酶,测定淀粉酶同工酶有利于急性胰腺炎的诊断,胰腺型淀粉酶同工酶的参考值:血清<53U/L,尿液<325U/L。
3.血脂肪酶
急性胰腺炎时血清脂肪酶水平增高与淀粉酶平行。但脂肪酶增高持续时间较长,有助于发作后胰腺炎的诊断。应注意在巨淀粉酶血症和腮腺炎时脂肪酶水平正常。
4.血清标志物
C反应蛋白(CRP)发病72小时后>150mg/L,提示胰腺组织坏死。动态测定IL-6水平增高提示预后不良。
5.血常规
白细胞总数与分类均增高,重者有血细胞比容降低。
6.血钙
血钙值的明显下降提示胰腺有广泛脂肪坏死,血钙<1.75mmol/L(7mg/dl)提示预后不良。
7.其他
约半数病例可见血清胆红素和转氨酶、碱性磷酸酶的水平增高,与胰腺发炎压迫胆总管,或病变严重时伴随非梗阻性胆汁淤积有关。白蛋白从腹膜后炎症区和腹膜表面外渗,可使血中白蛋白水平减低。所有患者都应测定血清甘油三酯的水平,还须由此分析血清淀粉酶意外不增高的现象。酗酒者甘油三酯多呈中度暂时增高,因此可能只是胰腺炎的表象而非真正的病因。
(二)辅助检查
1.胸、腹部X线平片
对发现有无胸腔积液、肠梗阻有帮助。
2.B超
轻型急性胰腺炎时,可见胰腺弥漫性、均匀地增大、外形饱满,界限模糊,内部回声减弱,但比较均匀,也可有胰腺局部肿大。重症急性胰腺炎时,胰腺实质肿胀,失去正常形态,内部回声不规则,可表现为回声减弱或增强,或出现无回声区,回声的改变取决于胰腺坏死和内出血的情况。B超还可用于判断有无胆道结石和胰腺水肿、坏死。
3.CT扫描
能确切显示胰腺解剖,是诊断急性胰腺炎的标准方法,可确定急性胰腺炎是否存在及其严重程度以及有无局部并发症,鉴别囊性或实质性病变,判断有无出血坏死,评价炎症浸润的范围,且不受肠道气体的干扰。平扫CT对坏死性胰腺炎诊断的敏感性较低,增强CT敏感性明显提高。改良的CT严重指数评分(modified CT severity index,MCTSI)(表15-9-1)常用于炎症反应及坏死程度的判断,轻症急性胰腺炎的MCTSI评分<4分,中重症及重症急性胰腺炎的MCTSI评分≥4分。
表15-9-1 改良的CT严重指数评分(modified CT severity index,MCTSI)
注:MCTSI评分为炎症反应与坏死评分之和
4.MRI
MRI检查对于胰腺炎的诊断价值并不优于CT。可通过胆胰管造影(MRCP)判断有无胆胰管梗阻。
5.ERCP和超声内镜(EUS)
对急性胰腺炎的诊治均有重要作用。EUS主要用于诊断,尤其对于鉴别诊断恶性肿瘤和癌前病变(如壶腹部肿瘤、微小结石病等)有重要意义。ERCP主要用于治疗,但对于一些少见病因(如Oddi括约肌功能障碍等)有帮助诊断作用。
【诊断】
(一)诊断
任何有上腹疼痛,难以解释的休克或血尿淀粉酶增高的患者,均应考虑急性胰腺炎的可能。急性胰腺炎的诊断标准为:①与急性胰腺炎相符合的腹痛症状;②血清淀粉酶和(或)脂肪酶至少高于正常上限3倍;③腹部影像学检查符合急性胰腺炎影像学改变。具有上述3项的2项标准可诊断急性胰腺炎。
当急性胰腺炎有:①B超检查见胆总管内结石或胆总管扩张>4mm(胆囊切除者胆总管扩张>8mm);②血清SB>40μmol/L;③胆囊结石伴AKP和(或)ALT高于正常上限的3倍,即可诊断为胆源性胰腺炎。
(二)严重程度分级
多数急性胰腺炎为轻症,且多为自限性,仅需短期住院治疗。重症急性胰腺炎约占15%~20%,根据是否出现持续的器官衰竭(>48小时),可分为中重症急性胰腺炎和重症急性胰腺炎。同时根据APACHEⅡ评分、Ranson评分、BISAP评分等动态评估急性胰腺炎的严重程度及其预后。
1.轻症急性胰腺炎
不伴有器官功能衰竭及全身并发症,通常在1至2周内恢复,病死率极低。Ranson评分<3分,APACHEⅡ评分<8分,BISAP评分<3分,MCTSI评分<4分。
2.中重症急性胰腺炎
伴有一过性(≤48小时)的器官功能障碍,或伴有局部或全身并发症而无持续器官功能衰竭。早期病死率低,后期如坏死组织合并感染,病死率增高。Ranson评分≥3分,APACHEⅡ评分≥8分,BISAP评分≥3分,MCTSI评分≥4分。
3.重症急性胰腺炎
约占急性胰腺炎的5%~10%,伴有持续(>48小时)的器官功能衰竭。重症急性胰腺炎早期病死率高,如后期合并感染则病死率更高。器官功能衰竭的诊断标准依据改良Marshall评分系统,任何器官评分≥2分可定义为存在器官功能衰竭(表15-9-2)。
表15-9-2 改良Marshall 评分系统
注:PaO 2 为动脉血氧;FiO 2 为吸入氧浓度,非机械通气患者中,室内空气(FiO 2 为21%),吸氧2L/min(FiO 2 为25%),4L/min(FiO 2 为30%),6~8L/min(FiO 2 为40%),9~10L/min(FiO 2 为50%)。既往有慢性肾衰竭患者的评分依据基线肾功能进一步恶化的程度而定
表15-9-3 急性胰腺炎严重程度的评估系统
Ranson标准是最为人熟知的重症胰腺炎的评估标准(表15-9-3),包括11项特征。BISAP系统可用于住院48小时内的任何时间,虽仅有5个参数(表15-9-3),但对预后评估的准确性与Ranson标准相似。急性生理学与慢性健康评估Ⅱ(APACHEⅡ)系统采用14项常规检查指标,较复杂,多用于重症监护室(ICU)。
此外,还有一些有临床价值的严重度判别指标,如体质指数(BMI)>28kg/m 2 、胸膜渗出尤其双侧胸腔积液、72小时后C反应蛋白>150mg/L并持续升高等。
【治疗】
(一)轻症急性胰腺炎
以内科治疗为主,但对于有胆囊结石的轻症急性胰腺炎患者,在病情控制后应尽早行胆囊切除术;胆源性轻症急性胰腺炎在治疗过程中出现病情进展,可行鼻胆管引流或内镜下十二指肠乳头括约肌切开术(endoscopic sphincterotomy,EST)。
1.支持治疗 早期足量的静脉水化,给予每小时250~500ml的等渗晶体液(如乳酸林格氏液),除非患者存在心血管或肾脏疾病等禁忌证。在早期12~24小时内给予足量的静脉水化,获益最大,超过此时间窗后获益减少。在起病后24~48小时,以降低尿素氮为足量静脉水化的目标,同时结合患者病情,每隔6小时重新评估患者所需补液量。
2.抑制胰腺分泌
(1)禁食及胃肠减压:可减少胰腺分泌。轻症急性胰腺炎待恶心呕吐和腹痛消失,即可逐步开放进食,可先给予少量无脂流质,逐步过渡到低脂固体饮食。若有复发表现,需再度禁食。
(2)H 2 受体阻断药或质子泵抑制剂:抑制胃酸以保护胃黏膜及减少胰腺分泌。
(3)生长抑素及类似物:具有多种内分泌活性:抑制胃酸分泌;抑制胰腺外分泌,使胰液量、碳酸氢盐、消化酶分泌减少;抑制胰岛素、胰高血糖素、胆囊收缩素等,被认为对胰腺细胞有保护作用,可阻止急性胰腺炎的进展。早期应用能迅速控制病情、缓解临床症状,使血淀粉酶快速下降并减少并发症,提高治愈率。施他宁的剂量为首剂250μg加入10%葡萄糖溶液20ml中缓慢静脉推注,继而3~6mg加入10%葡萄糖溶液500ml静脉滴注维持12~24小时。善宁首剂为0.1mg加入10%葡萄糖溶液20ml缓慢静脉推注,继而0.6mg加入10%葡萄糖溶液500ml静脉滴注维持治疗12~24小时。
3.抗生素 胆源性急性胰腺炎可选用氨基糖苷类、喹诺酮类、头孢菌素类及抗厌氧菌药物,其他病因的轻型急性胰腺炎不推荐静脉使用抗生素预防感染。
4.抑制胰酶活性,减少胰酶合成。
(1)抑肽酶:抑制肠肽酶,中断瀑布效应,应早用,剂量宜大。参考剂量:第1天50 000U/h,总量100 000~250 000U,随后20 000~40 000U/d,疗程1~2周。
(2)加贝酯:为一种非肽类蛋白分解酶抑制剂,对胰蛋白酶、血管舒缓素、磷脂酶A 2 等均有极强的抑制作用,并有松弛肝胰壶腹部(Oddi)括约肌作用。用法:100mg加入250ml液体内,3次/日,静脉滴注3天,症状减轻后100mg,1次/日,静脉滴注,疗程7~10天,滴速为1mg/(kg·h),不宜>2.5mg/(kg·h)。用药期间要注意皮疹及过敏性休克。
(3)乌司他丁:为一种蛋白酶抑制剂,可抑制胰蛋白酶等各种胰酶,还可稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶释放、抑制心肌抑制因子产生和炎性介质释放。用法:100 000U+液体500ml,静脉滴注,1~2小时内滴完,1~3次/日。
5.镇痛 急性重症胰腺炎患者常有明显疼痛,甚至可导致休克,因此镇痛非常重要。常用的有山莨菪碱或哌替啶肌肉注射、0.1%普鲁卡因静脉滴注,一般不用吗啡和胆碱能受体抑制剂。
(二)中重症急性胰腺炎及重症急性胰腺炎
1.内科治疗
(1)禁食和胃肠减压:
可减少胰腺分泌,减少胃酸的刺激及减轻胀气和肠麻痹。
(2)营养支持:
营养支持对保护肠黏膜屏障功能、降低感染等并发症十分重要,应贯穿中重症急性胰腺炎及重症急性胰腺炎的整个治疗。在血流动力学和心脏功能稳定情况下,应早期进行营养支持,初期主要是肠外营养(parenteral nutrition,PN),但应尽早(发病48小时内)过渡到肠内营养(enteral nutrition,EN)。重症急性胰腺炎患者胃肠功能一旦恢复,即应实施肠内营养。
发生中重症及重症急性胰腺炎时,炎症反应、肠道菌群失调、生长因子缺乏和肠黏膜上皮细胞过度凋亡等因素可导致肠黏膜屏障损伤,进而发生肠道衰竭,导致细菌及内毒素易位,肠源性细菌到达胰腺,形成胰腺及胰腺周围组织继发感染与脓毒症,与MOF的发生密切相关。因此,肠道衰竭被称为MOF的“发动机”。肠内营养是防止肠道衰竭的重要措施,可维持肠屏障功能,增加肠黏膜血流灌注和促进肠蠕动,避免肠道菌群易位,维持肠道内细菌平衡,改善肠道通透性,限制由肠道介导的全身炎症反应。
(3)液体复苏:
液体复苏、维持水电解质平衡和加强监护是早期治疗的重点,由于SIRS引起毛细血管渗漏综合征(capillary leak syndrome,CLS),导致血液成分大量渗出,造成血容量丢失与血液浓缩。复苏液首选乳酸林格氏液,对于需要快速复苏的患者可适量选用代血浆制剂。补液速度控制在250~500ml/h,但扩容治疗需避免液体复苏不足或过度,可通过动态监测中心静脉压(CVP)或肺毛细血管楔压(PWCP)、心率、血压、尿量、血细胞比容(HCT)及混合静脉血氧饱和度(SvO 2 )等指标作为指导。
建议以下患者转入重症监护病房(ICU)进行治疗:①持续性呼吸困难或心动过速者;②入院6~8小时内对初始复苏无应答的呼吸衰竭或低血压者;③呼吸衰竭须机械通气者;④肾功能不全须透析者。
(4)抗生素:
无感染的急性胰腺炎不推荐静脉使用抗生素预防感染。伴有感染的中重症及重症急性胰腺炎应常规使用抗生素。选择抗生素应注意:①抗菌谱广,因为每一病例都可分离出数种病原菌;②对主要病原菌应有强大的杀灭、抑制作用;③兼顾厌氧菌,推荐方案为碳青霉烯类、第三代头孢菌素联合抗厌氧菌药物、青霉素联合内酰胺酶抑制剂。疗程14天,可根据病情延长应用时间。临床上无法用细菌感染来解释发热等表现时,应考虑到真菌感染的可能,可经验性应用抗真菌药,同时进行血液或体液真菌培养。
(5)生长抑素和生长激素联合疗法:
生长激素的作用主要是促进蛋白合成、调节免疫和可能的抗感染。生长激素用量一般为4~8U皮下注射,每日2次,应注意高血糖等不良反应。
(6)糖皮质激素:
一般不用,除非出现重要脏器严重并发症,常用甲基泼尼松龙,40~80mg/d,静脉滴注,每天1~2次。
(7)中药:
常用大承气汤和生大黄。生大黄对胰蛋白酶、胰脂肪酶、胰淀粉酶有明显的抑制作用,并有止血和降低血管通透性的作用,防止休克发生,并可改善胰腺的血液循环;所含的番泻苷甲可促进肠道排空以减少胰腺分泌。用法:生大黄25~30g/d,开水100~200ml浸泡15~30分钟,去渣分3次服用。
(8)血浆置换:
如有严重高脂血症(血甘油三酯>11.3mmol/L),可用血浆置换法降低血中甘油三酯含量,尽量降至5.65mmol/L以下。对于高脂血症性急性胰腺炎,要限用脂肪乳剂,避免应用升高血脂的药物。
2.减少腹腔内有毒液体
重症急性胰腺炎患者腹腔内积液中有大量血管活性物质及毒性细胞因子,对胰腺炎的恶化和全身病理生理影响很大。传统方法为手术清除加引流,但创伤大、感染机会多,目前国内有人试用在腹腔镜下腹腔灌洗,并获初步成功。
3.手术治疗
主要针对胰腺局部并发症继发感染或产生压迫症状,如消化道梗阻、胆道梗阻等,以及胰瘘、消化道瘘、假性动脉瘤破裂出血等。胰腺及胰周无菌性坏死积液无症状者无须手术治疗。
4.内镜治疗
条件具备时应尽早行内镜下诊断与处理。对疑有胆源性胰腺炎的患者早期(发病后24~72小时内)进行ERCP,可清除胆管结石、恢复胆流,并减少胆汁性胰腺炎的反流,使患者病情迅速改善并减少复发,疗效优于传统常规治疗,成功率可达90%以上。
5.对重要脏器衰竭的处理
可参阅其他有关章节。
6.对局部并发症的处理
大多数急性胰周液体积聚在发病后数周内可自发吸收,一般不发生感染。在这个阶段穿刺引流可继发感染,故应避免干预。仅在感染性急性胰周液体积聚时才有穿刺引流的指征。假性囊肿亦很少需要干预,仅在感染或有症状时考虑穿刺引流。临床上出现脓毒血症、CT检查出现气泡征、细针穿刺抽吸物涂片或培养找到细菌或真菌时,可诊断为感染性坏死。EUS引导下胰腺假性囊肿和胰腺脓肿穿刺引流术已在临床广泛应用,能对胰腺假性囊肿、胰腺脓肿进行准确的定位评估,并对进针过程实时监测,可准确穿刺并引流病灶,与传统引流术及外科手术相比,创伤小,安全性高,且术后并发症较少。
【预后】
急性胰腺炎的总体病死率为1%~2%,中重症急性胰腺炎患者预后较好,重症急性胰腺炎患者病死率较高,为34%~55%,伴有MOF者,病死率几达100%。
主要参考文献
1.中华医学会外科学分会胰腺外科学组.急性胰腺炎诊治指南(2014).中国实用外科杂志,2015,35(1):4-7.
2.Tenner S,Baillie J,DeWitt J,et al.American College of Gastroenterology.American College of Gastroenterology guideline:management of acute pancreatitis.Am J Gastroenterol,2013,108(9):1400-1416.
3.Grant JP.Nutritional support in acute and chronic pancreatitis.Sug Clin North Am,2011,291(4):805-820.
4.Chris E.Forsmark.Pancreatitis.Chapter 144.Goldman's Cecil Medicine,25th ed.Philadelphia:W.B.Saunders Company,2016,959-963.
第二节
慢性胰腺炎
丁伟群 陆玮
慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)是指各种病因引起的胰腺组织和功能不可逆改变的慢性炎症性疾病,病理特征为胰腺腺泡萎缩、破坏和间质纤维化,胰腺实质钙化、胰管扩张、胰管结石。临床以反复发作的上腹疼痛和(或)胰腺内、外分泌功能不全为主要症状。
【流行病学】
全球发病率每年4.4/10万~11.9/10万,我国患病率约为13/10万,且有逐年增多的趋势。男女比为1.86∶1。男女发病年龄无显著差异。
【病因和发病机制】
(一)胆道疾病
胆道疾病者占病因36%~65%。胆囊、胆管结石约占77%,其次为胆囊炎、胆道狭窄、肝胰壶腹括约肌功能障碍等。胆道疾病可诱发频发的胰腺炎,胰腺弥漫性纤维化,胰管狭窄、钙化。胆囊炎还可通过淋巴管炎而引起慢性胰腺炎。
(二)慢性酒精中毒
发达国家最主要的病因。患者的纯酒精摄入量≥(70~80)g/d,嗜酒史5~15年左右。由于酒精本身及(或)其代谢产物的毒性和低蛋白血症,造成胰实质进行性的损伤和纤维化;酒精刺激胰腺分泌,使胰液中胰酶和蛋白质的含量增加,钙离子浓度增高,形成小蛋白栓阻塞小胰管,导致胰腺结构发生改变形成慢性胰腺炎。酒精性慢性胰腺炎胰腺钙化较多。
(三)自身免疫因素
约占2.8%。
(四)营养因素
亚非发展中国家,最常见类型是营养不良诱发的(热带)胰腺炎。这些地区的食用植物木薯(cassava),能使血清硫氰酸(thiocyanate)水平增高,细胞内自由基生成增多,造成胰腺损伤。此外,低脂肪、低蛋白饮食,硒、铜等微量元素缺乏,维生素A、维生素B 6 等不足可能有关。
(五)基因突变
如阳离子胰蛋白酶原( PRSS 1)基因、丝氨酸蛋白酶抑制剂 Kazal Ⅰ型基因、囊性纤维化跨膜传导调节因子基因、糜蛋白酶原C基因、钙离子敏感受体基因为常见突变基因。
(六)高钙血症
约10%甲状旁腺功能亢进患者发生慢性胰腺炎。始动因素是高钙血症。其机制有:①钙沉积形成胰管内钙化,阻塞胰管;②钙促进胰蛋白酶原活化,促发自身消化;③直接影响胰腺腺泡细胞的蛋白分泌。高钙血症也见于维生素D中毒、甲状旁腺癌、多发性骨髓瘤等疾病。
(七)高脂血症
家族性高脂血症中Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ型患者易致胰腺炎反复发作。其机制可能为:①过高的乳糜微粒血症使胰腺的微血管阻塞;②胰腺毛细血管内高浓度的甘油三酯被脂肪酶大量分解,所形成的大量游离脂肪酸引起毛细血管栓塞或内膜损伤致胰腺炎发生。
(八)其他因素
①吸烟可显著增加慢性胰腺炎发病危险性;②上腹部手术后,可致肝胰壶腹部括约肌痉挛、狭窄、胰腺损伤或供血不良而引起胰腺炎;③一部分复发性和急性重症胰腺炎可发展成慢性胰腺炎;④胰供血动脉硬化,及胃十二指肠后壁穿透性溃疡等,均可引起慢性胰腺炎。
(九)特发性
占6%~37.5%,多见于年轻人和老年人,发病率无明显性别差异。随着诊断手段的不断提高,所占比例将逐渐下降。已发现一部分“特发性慢性胰腺炎”与肝胰壶腹括约肌功能异常有关。
除上述传统的病因分类,目前国际上普遍使用的还有TIGAR-O危险因子分类(Toxic-metabolic,Idiopathic,Genetic,Autoimmune,Recurrent and severe acute pancreatitis,Obstructive classification system,TIGAR-O risk factor classification)。
【病理】
CP的基本病理变化包括不同程度的腺泡组织萎缩、胰腺间质纤维化、胰管扩张、胰管内结石形成和囊肿形成等。按其病理变化可分为慢性钙化性胰腺炎、慢性梗阻性胰腺炎和慢性炎症性胰腺炎,慢性钙化性胰腺炎最多见。
【临床表现】
临床表现轻重不一。可无症状或轻度消化不良,而中度以上的CP可有腹痛、腹胀、黄疸等胰腺炎急性发作症状,胰腺内、外分泌功能不足表现,腹水、感染等。
(一)腹痛
约占60%~100%,疼痛间歇性或慢性,常在上腹部,可放射至左、右季肋部,左侧肩部及背部。开始时,持续几小时到几天,随疾病进展,腹痛日趋频繁,持续时间增加。腹痛在仰卧位时加剧,屈膝位或俯卧位时缓解;饮酒、进油腻食物可诱发腹痛。后期随着胰腺内、外分泌功能下降,疼痛可能会减轻,甚至消失。
(二)胰腺外分泌不足的表现
轻中度患者仅有食欲减退、腹胀等消化不良症状。脂肪酶排量降低到正常的10%以下时才会出现脂肪泻,排出大量恶臭有油脂的粪便。同样,胰蛋白酶低于正常10%时才会有粪便中蛋白丢失。由于害怕疼痛而进食很少,体重减轻,并有多种维生素特别是脂溶性维生素缺乏的表现。
(三)胰腺内分泌不足的表现
6%~46%患者有糖尿病或糖耐量异常。糖尿病常在出现临床症状后5~10年内发生。
(四)黄疸
发生率为1%~28.2%。主要是由于胰头显著纤维化或假性囊肿压迫胆总管下段所致。
(五)体征
上腹部压痛,急性发作时可有腹膜刺激征。当并发巨大假性囊肿时可扪及包块。由于消化吸收功能障碍可导致消瘦,亦可出现其他并发症相关体征。
【并发症】
患者除脂肪泻和糖尿病或糖耐量减退外,尚可有下列并发症。
(一)胰源性门静脉高压和上消化道出血
可出现呕血和黑便。其病因:①胰源性门静脉高压:脾静脉受压及血栓形成引起区域性门静脉高压,脾大和胃底静脉曲张破裂出血;②胰腺假性囊肿壁的大血管或动脉瘤受胰腺分泌的消化酶侵蚀而破裂出血;③胰腺分泌碳酸氢盐减少并发消化性溃疡和出血。
(二)胰腺假性囊肿
见于10%的患者,形成机制:①胰管内压力增高致胰管破裂,胰液外渗。因无活动性炎症,胰液常为清亮。②活动性炎症合并脂肪坏死(也可能有胰腺实质的坏死),胰液自小胰管外渗。因含坏死组织,胰液常有变色。
(三)胆道或十二指肠梗阻
见于5%~10%的患者,主要是由于胰头部炎症或纤维化、假性囊肿所致。
(四)胰源性胸、腹水
形成的机制可能是由于胰管破裂,与腹腔和胸腔形成瘘管,或是假性囊肿的破溃致胰液进入胸、腹腔。胰源性胸、腹水可呈浆液性、血性或乳糜性,后两者较少见。胰源性胸腔积液以左侧多见,具有慢性、进行性、反复发作及胸腔积液量多的特点。
(五)胰腺癌
约4%患者在20年内并发胰腺癌。
(六)胰瘘
包括胰腺外瘘和内瘘。外瘘常发生于胰腺活检、胰腺坏死、外科引流术后、手术中的胰腺损伤或腹部钝伤后。内瘘常发生于慢性胰腺炎主胰管或假性囊肿破裂后,酒精性胰腺炎易出现内瘘。
(七)其他
少数患者可有胰性脑病;胰腺与脾粘连或胰腺假性囊肿侵蚀促发脾破裂;皮下脂肪坏死和骨髓脂肪坏死等。
【实验室和辅助检查】
(一)实验室检查
1.粪便的显微镜检查
粪便中含有未消化的肌肉纤维和脂肪滴。
2.胰腺外分泌功能测定
分为直接外分泌功能试验和间接外分泌功能试验两大类,两者均通过测量胰腺分泌的胰液量、胰液电解质浓度和胰酶量来评估胰腺外分泌的功能。包括胰泌素试验、Lundh试餐试验、血、尿苯甲酰-酪氨酰-对氨基苯甲酸(BT-PABA)试验、胰月桂酸试验(PLT)、粪便试验(苏丹三染色、粪便脂肪定量测定和弹力蛋白酶I测定)及核素胰腺外分泌功能试验( 131 I-甘油三酯/油酸吸收试验、双标记Schilling试验及 13 C-呼气试验)等。仅在胰腺功能严重受损时才有阳性结果,且难以和小肠吸收障碍性疾病相区别。
3.胰腺内分泌功能测定
包括糖耐量异常、血胰岛素、C肽和血浆胰多肽(PP)减少。继发于慢性胰腺炎的糖尿病归类为ⅢC型,诊断标准为糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%,空腹血糖(FBG)≥7mmol/L。但只有晚期(胰腺功能损失90%以上)方出现变化,敏感度低。
4.血清CCK测定
正常为30~300pg/ml,CP患者可高达8000pg/ml。
5.其他实验室检查
急性发作期时血清淀粉酶、脂肪酶可升高;胰源性胸腹水中淀粉酶明显升高。血清CA19-9值可增高,但通常升幅较小,如明显升高,应警惕合并胰腺癌可能。其他指标如IgG4、血钙、血脂、甲状旁腺素、病毒等检查有助明确CP病因。
(二)影像学检查
1.腹部平片
腹部X线平片可发现部分患者胰腺区域的钙化灶、结石影。
2.超声及其相关技术
(1)腹部超声:
可见胰腺形态改变;胰腺纤维化时,胰腺内部回声增强;胰管有不规则扩张及管壁回声增强;有结石或钙化时可见光团及声影;有囊肿时可见液性暗区。敏感度和特异度较差,可作为CP的初筛检查。
(2)内镜超声(EUS):
避免了肠道气体和肠壁脂肪的干扰,克服了体外超声诊断胰腺疾病的不足,主要表现为胰实质回声增强、主胰管钙化等。但EUS对慢性胰腺炎的早期诊断尚不敏感,EUS-FNA可提高敏感性和特异性。
(3)胰管内超声(IDUS):
是将超声探头经十二指肠乳头逆行插至主胰管中,可对主胰管内局灶性狭窄病变进行鉴别诊断。
3.胰腺CT
首选检查方法。可见胰腺失去正常结构,呈弥漫性增大或萎缩,密度不均;胰管不规则扩张或粗细不匀;胰管内结石或钙化征象。对中晚期慢性胰腺炎诊断准确性较高,对早期的诊断价值有限。CT有助于并发症的诊断,包括假性囊肿、门脾静脉血栓、假性动脉瘤以及胰管胸膜瘘。
4.磁共振成像(MRI)
对慢性胰腺炎诊断价值优于CT,尤对胰实质异常改变敏感,主要包括T1抑脂加权像信号强度降低,加对比剂后延迟增强,且增强不明显。
5.胰胆管影像学检查
包括内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)和磁共振胰胆管造影术(MRCP)。ERCP主要显示胰管形态改变,以往是重要诊断依据。但是有创性检查,仅在诊断困难时选用,更多是一种治疗手段。MRCP可清楚显示胰管病变的部位、程度和范围。剑桥分类是最常用的胰管造影标准。胰泌素增强MRCP能观察胰管顺应性;评估胰管分支数量或出现的新分支;通过碳酸氢盐及胰液的分泌量间接评估胰腺外分泌功能。
6.胰管镜检查
胰管镜检查可直接观察胰管内病变,如狭窄、结石、阻塞等,同时还能进行组织学活检、收集胰液及细胞学刷检等,对CP早期诊断及胰腺癌鉴别诊断有意义。
7.PET(正电子发射体层成像)
18 FDG-PET对不明原因的胰腺肿块进行检查有助于与胰腺癌鉴别,胰腺癌可表现为核素浓聚区,但在合并急性炎症时可出现假阳性结果。
8.胰腺活检
组织活检是诊断的金标准,主要用于与胰腺癌鉴别诊断。方法包括CT或超声引导下经皮胰腺穿刺活检;EUS引导下胰腺活检,包括细针穿刺抽吸(EUSFNA)及活检(EUS-FNB);手术或腹腔镜下胰腺活检。
【诊断和鉴别诊断】
(一)诊断
主要诊断依据:①典型临床表现,如反复发作上腹痛或急性胰腺炎等;②影像学检查提示胰腺钙化、胰管结石、胰管狭窄或扩张等;③病理学特征性改变;④胰腺外分泌功能不全表现。其中②或③可确诊,①+④拟诊。
根据临床表现、形态学改变和胰腺内外分泌功能受损程度,慢性胰腺炎分为四期:
1.早期
出现腹痛、血清或尿淀粉酶升高等临床症状,CT、超声检查多无特征性改变,EUS、ERCP或组织学检查可有轻微改变。
2.进展期
主要表现为反复腹痛或急性胰腺炎发作,胰腺实质或导管出现特征性改变,胰腺内外分泌功能无显著异常,病程可持续数年。
3.并发症期
临床症状加重,胰腺及导管形态明显异常,胰腺实质明显纤维化或炎性增生改变,可出现假性囊肿、胆道梗阻、十二指肠梗阻、胰源性门静脉高压、胰源性胸腹水等并发症。胰腺内外分泌功能异常,但无显著临床表现。
4.终末期
腹痛发作频率和严重程度可降低,甚至疼痛症状消失;胰腺内外分泌功能显著异常,临床出现腹泻、脂肪泻、体重下降和糖尿病。
(二)鉴别诊断
1.胰腺癌
两者鉴别甚为困难。可用的方法:①血清CA19-9、CA125、CA50、CA242,在胰腺癌诊断中有一定参考价值,但有假阳性;②胰液检查:通过ERCP获取胰液,如检出癌细胞,则确诊;同时胰液CA19-9及 K-ras 基因检测有一定鉴别诊断价值;③实时超声及EUS导引下细针胰腺穿刺,如发现癌细胞,可确诊,但阴性不能排除诊断;④CT、MRI和PET有助于鉴别。
2.消化性溃疡
十二指肠球部后壁穿透性溃疡可与胰腺粘连而引起顽固性疼痛。内镜检查可鉴别。
3.原发性胰腺萎缩
多见于50岁以上的患者。无腹痛、脂肪泻、体重减轻、食欲减退和全身水肿等临床表现。超声及CT检查等一般能鉴别。
【治疗】
CP的治疗原则为去除病因、控制症状、改善胰腺功能、治疗并发症和提高生活质量等。
(一)一般治疗
CP患者须戒烟,避免过量高脂饮食。
(二)内科治疗
1.去除病因
戒酒和积极治疗胆道疾病。戒酒能使半数以上酒精性慢性胰腺炎患者疼痛缓解,延缓胰实质破坏进展。TG>500mg/dl需以他汀类药物控制。硫唑嘌呤等药物能引起胰腺炎,故应注意清除这些可能的原因。
2.急性发作期的治疗
治疗原则同急性胰腺炎。
3.胰腺外分泌功能不全的治疗
主要应用外源性胰酶制剂替代治疗并辅助饮食疗法,有助于改善消化吸收不良、脂肪泻。比较理想的胰酶制剂应是肠溶型、含高活性脂肪酶、超微微粒型,建议餐中服用。
4.止痛
(1)胰酶制剂等非镇痛药物:
胰酶可抑制CCK的释放和胰酶分泌而缓解疼痛。H 2 RA或PPI可减少胰液分泌,降低胰管内压,减轻疼痛,可增加胰酶制剂疗效,因为保持胰酶活性的最佳pH应>6.0。CCK受体拮抗剂(丙谷胺600mg/d)也有一定疗效。如经治疗疼痛无改善甚或加重者,可试用生长抑素衍生物奥曲肽治疗,每次餐前100~200μg,皮下注射。
(2)镇痛药物:
宜以醋氨酚和非甾体类抗炎药物开始,效果不佳可选择弱阿片类药物,仍不能缓解甚或加重选用强阿片类镇痛药物。吗啡能使肝胰壶腹部括约肌痉挛,应避免使用。
(3)腹腔神经丛麻醉或内脏神经切除:
上述方法不能缓解的非梗阻性疼痛者,可使用CT或EUS介导的腹腔神经丛阻滞治疗。
5.内分泌不足的替代治疗
主要是糖尿病的治疗。采用强化的常规胰岛素治疗方案,维持CP患者最佳的代谢状态。由于慢性胰腺炎合并糖尿病患者对胰岛素较敏感,应注意预防低血糖的发生。
6.营养
营养不良者给予足够的热能、高蛋白、低脂饮食(脂肪摄入量限制在总热量的20%~50%以下,一般不超过50~75g/d),严重脂肪泻患者可静脉给予中长链三酰甘油。补充脂溶性维生素及水溶性维生素B 12 、叶酸等。有条件者可应用要素饮食或全肠外营养。
(三)内镜介入治疗
内镜治疗主要用于胰管减压和取石,及胰腺假性囊肿等。包括十二指肠乳头括约肌切开、鼻胆管和鼻胰管引流、胰管胆管支架置入和扩张、内镜下网篮取石及气囊扩张取石、碎石、囊肿引流等。对内镜取出困难的、大于5mm的胰管结石,可行体外震波碎石术(ESWL)。
(四)外科治疗
手术的目的为解除胰管梗阻、缓解疼痛及保证胰液和胆汁流出的通畅。手术治疗分为急诊手术和择期手术。急诊手术适应证:慢性胰腺炎并发症引起的感染、出血、囊肿破裂等。择期手术适应证:①内科和介入治疗无效者;②压迫邻近脏器导致胆道、十二指肠梗阻,内镜治疗无效者;③假性囊肿、胰瘘或胰源性腹水,内科和介入治疗无效者;④不能排除恶变者。
【预后及预防】
慢性胰腺炎诊断后的20~25年内死亡率为50%,15%~20%的患者死于并发症。
第三节
自身免疫性胰腺炎
自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)是由自身免疫介导、以胰腺和胰管结构改变(胰腺弥漫或局灶性肿大和胰管不规则狭窄)为特征、激素治疗有效的一种特殊类型的慢性胰腺炎。
【流行病学】
AIP在全球各地区散在分布,全球报道AIP以1型为主。1型AIP在亚洲地区多见,欧美2型AIP相对多见。国外报道的AIP病例数约占同期CP的2%~10%,我国报道的这一比例为3.6%~9.7%。AIP的男女患者比例约为2∶1,多见于老年人。
【发病机制】
发病机制尚未明确,但证据高度提示AIP的发病与机体免疫相关。基因多态性是AIP的易感因素。AIP患者胰腺组织以及外周血中激活的、携带HLA-DR的 及 T细胞显著增加。此外,IgG及IgG4水平升高、多种自身抗体阳性[包括抗碳酸酐酶抗体、抗乳铁蛋白抗体、抗泛素连接酶抗体、抗胰蛋白酶抗体、抗分泌型胰蛋白酶抑制物(PSTI)抗体、抗核抗体、Hp抗体等]以及激素治疗有效也间接反映了AIP发病的免疫机制。
【临床表现】
AIP临床症状无特异性。
1型AIP常见临床表现为梗阻性黄疸、不同程度的腹痛、后背痛、乏力、体重下降等。其中无痛性梗阻性黄疸最常见,可在几周内形成,因此常常被误诊为胰腺癌。50%~70%AIP患者合并糖尿病或糖耐量异常,1/3患者有体重减轻。40%~90%AIP患者有胰腺外器官受累,包括硬化性胆管炎(sclerosing cholangitis,SC)、硬化性泪腺及涎腺炎(Mikulicz disease)、腹膜后纤维化、炎症性肠病、纵隔或肺门淋巴结肿大、间质性肺炎、间质性肾炎、甲状腺功能减低和慢性甲状腺炎等。胰腺外表现可与AIP同时发生,也可在其之前或之后出现。
2型AIP更多表现为急性胰腺炎,包括腹痛、血清胰酶高于正常上限的3倍。除20%合并炎症性肠病尤其是溃疡性结肠炎外,少有其他胰腺外器官受累。1型和2型AIP的比较见表15-9-4。
表15-9-4 1型和2型AIP的比较
续表
【辅助检查】
1.血清学
血清IgG4升高已成为诊断AIP最有价值的血清学指标,敏感度67%~94%,特异度89%~100%。但血清IgG4不能单独用于诊断AIP,其水平正常并不能排除AIP。临床上可用于监测病情。仅发现血清指标升高而无临床症状和影像学证据时,称为血清学复发。
2.影像学
影像学表现在AIP诊断中至关重要,包括腹部超声、CT/MRI、ERCP和 MRCP及胰管内超声(IDUS)等。近年来,超声内镜的诊断作用日显重要,它不仅能观察胰腺和胰管系统,并可通过EUS-FNA行活组织病理检查。
AIP的影像学特点为:①胰腺呈弥漫性或局灶性肿大,典型者为“腊肠样”改变,部分不典型病例可出现局部肿块,需要与胰腺癌鉴别;通常AIP患者无胰腺钙化、结石和假性囊肿等;②主胰管弥漫性变细或节段性、局灶性狭窄,病变累及胆总管下段时可造成局部呈陡然向心性狭窄,狭窄区往往较细长;少见胰管扩张;③CT检查可见胰腺实质延迟强化。由于胰周积液、炎性反应或脂肪组织纤维化而出现胰周低密度包膜样边缘。MRI检查示胰腺T1WI信号减低,T2WI信号增强。
3.组织病理学
AIP的大体特征表现胰腺肿胀增大,疾病后期胰腺实质广泛纤维化。根据胰腺病变范围可分为弥漫性增大和局灶性肿块两种。弥漫性增大较常见,局灶性肿块多位于胰头部。AIP通常没有胰腺钙化、胰管扩张、假性囊肿或结石。
两种亚型均有胰腺导管周围淋巴细胞浆细胞浸润及纤维化,但又存在不同之处。1型AIP患者胰腺组织学变化的特点:①小叶内、小叶间及胰周脂肪组织弥漫性淋巴细胞浆细胞浸润和纤维化,常合并有嗜酸性粒细胞浸润,但无中性粒细胞浸润。炎症细胞浸润于导管上皮周围,导管上皮未受浸润及损害;②大量(>10个细胞/HPF)IgG4阳性浆细胞浸润;③席纹状纤维化;④闭塞性静脉炎。典型2型AIP组织病理学表现为:①中、小胰管的管腔及胰管上皮组织中有大量中性粒细胞浸润,即粒细胞性上皮损害,引起导管上皮毁损、管腔闭塞,有时见小叶内导管有微脓肿形成,腺泡内也可有粒细胞浸润;②免疫组化显示无或仅有少量lg G4阳性浆细胞(≤10个/HPF)。
【诊断】
主要有以下几点:①影像学表现为胰腺弥漫性或局灶性肿大,主胰管节段性或弥漫性不规则狭窄;②实验室检查血清IgG4升高,或自身抗体阳性;③组织学检查见淋巴浆细胞浸润和胰腺组织纤维化;④胰腺外器官受累;⑤皮质激素治疗有效。
【治疗】
1.口服激素治疗
大多数患者皮质激素治疗有效。用法尚未统一,常用泼尼松治疗,可选择0.6~1mg/(kg·d)为起始剂量,2~4周后根据临床症状、影像学、实验室检查综合评价疗效,酌情减量,每1~2周减少5mg为宜,维持剂量为2.5~5mg/d。维持治疗时间尚无共识,根据疾病活动程度及激素相关不良反应等情况选择维持1~3年。小剂量激素维持治疗可减少复发,有报道在维持治疗或停药后复发率为17%~24%。
2.免疫调节剂和利妥昔单抗
硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)或吗替麦考酚酯(MMF)等免疫调节剂可用于激素治疗无效的患者。初步研究表明,CD20抗体利妥昔单抗(RTX)对激素和免疫调节剂抵抗的AIP患者效果良好。
3.熊去氧胆酸
有研究报道熊去氧胆酸治疗AIP患者,并发的糖尿病、肝功能损害明显改善,胰腺体积减小。价值有待进一步研究证实。
4.内镜介入治疗
年老体弱患者,若对糖皮质激素应用有顾虑或激素治疗风险较大则可对梗阻性黄疸行内镜介入治疗。
5.外科治疗
不建议手术治疗,但临床难以排除恶性肿瘤时可考虑手术。
【预后】
1型AIP复发率较高,20%~40%的患者初次激素治疗停药后可能复发,但再次应用激素仍可有效。2型AIP少有复发。
主要参考文献
1.中华医学会外科学分会胰腺外科学组.慢性胰腺炎诊治指南(2014).中国实用外科杂志,2015,35(3):277-282.
2.Conwell DL,Lee LS,Yadav D,et al.American Pancreatic Association practice guidelines in Chronic Pancreatitis:evidence-based report on diagnostic guidelines.Pancreas,2014,43:1143-1162.
3.Okazaki K,Kawa S,Kamisawa T,et al.Amendment of the Japanese consensus guidelines for autoimmune pancreatitis,2013.Concept and diagnosis of autoimmune pancreatitis.J Gastroenterol,2014,49(4):567-588.
第四节
胰腺癌
钟良 邱冬妮 孙大裕
胰腺癌(pancreatic carcinoma)主要指胰腺导管上皮来源的肿瘤,是胰腺恶性肿瘤中最常见的一种,近年来在世界范围内有明显增多趋势,2014年美国胰腺癌占恶性肿瘤死亡率第4位。据《2013年中国肿瘤登记年报》胰腺癌位居我国人群恶性肿瘤死亡率第7位。胰腺癌早期症状隐匿,早期诊断困难,当出现典型症状时多已属晚期,治疗效果也不理想,病死率很高,5年生存率仅为4%。因此胰腺癌是恶性程度高、进展迅速、严重危害人类健康的肿瘤之一。
胰腺癌(pancreatic carcinoma)主要指胰腺导管上皮来源的肿瘤,是胰腺恶性肿瘤中最常见的一种,近年来在世界范围内有明显增多趋势,2014年美国胰腺癌占恶性肿瘤死亡率第4位。据《2013年中国肿瘤登记年报》胰腺癌位居我国人群恶性肿瘤死亡率第7位。胰腺癌早期症状隐匿,早期诊断困难,当出现典型症状时多已属晚期,治疗效果也不理想,病死率很高,5年生存率仅为4%。因此胰腺癌是恶性程度高、进展迅速、严重危害人类健康的肿瘤之一。
【病因与发病机制】
发病原因尚未完全阐明,一般认为是由于基因和环境多种因素共同作用的结果。胰腺癌的危险因素包括吸烟、肥胖、酗酒、慢性胰腺炎等,接触萘酚胺及苯类化合物等化学制剂者,胰腺癌发病率明显增加。糖尿病是胰腺癌的危险因素之一,特别是老年、低体质指数、无糖尿病家族史的患者,新发糖尿病时应注意随访并警惕胰腺癌可能。胰腺癌具有遗传易感性,约10%的胰腺癌患者具有遗传背景。患有Peutz-Jegjers综合征、遗传性胰腺炎、家族性恶性黑色素瘤的患者,胰腺癌的风险显著增加。
【病理】
(一)病变部位及分类
胰腺癌可发生于胰腺的任何部位,以胰头多见,占60%~70%,胰体尾部癌占20%~25%;全胰癌约占5%~10%。按WHO标准,原发性胰腺外分泌腺肿瘤有导管腺癌、浆液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、导管内乳头状黏液癌、腺泡细胞癌等,其中85%~90%起源于腺导管上皮细胞。
(二)分期
胰腺癌的TNM分期(AJCC第7版):Tx,原发肿瘤无法评估;T 0 ,无原发肿瘤证据;Tis,原位癌;T 1 ,肿瘤局限于胰腺内,最大径≤2cm;T 2 ,肿瘤局限于胰腺内,最大径>2cm;T 3 ,肿瘤浸润至胰腺外;T 4 ,肿瘤累及腹腔干或肠系膜上动脉。Nx,区域淋巴结无法估计;N 0 ,无区域淋巴结转移;N 1 ,有区域淋巴结转移。M 0 ,无远处转移;M 1 ,有远处转移。
胰腺癌病理分期(AJCC第7版):0期TisN 0 M 0 ,ⅠA期T 1 N 0 M 0 ,ⅠB期T 2 N 0 M 0 ,ⅡA期T 3 N 0 M 0 ,ⅡB期T 1~3 N 1 M 0 ,Ⅲ期T 4 任何NM 0 ,Ⅳ期 任何T任何NM 1 。
(三)转移方式
1.直接蔓延
胰头癌可压迫并浸润邻近的脏器和组织,如胆总管末端、十二指肠、胃、横结肠及小肠,引起溃疡及出血。腹膜转移癌和癌性腹水在胰尾癌多见。
2.淋巴转移
出现较早。胰头癌常转移至幽门下淋巴结,也可累及胃、肝、腹膜、肠系膜、主动脉周围,甚至纵隔、支气管周围淋巴结。癌肿可沿肝镰状韧带的淋巴结转移至锁骨上淋巴结。
3.血行转移
经门静脉转移至肝为最常见。癌细胞可从肝静脉侵入肺部、再经体循环转移至骨、肾、肾上腺等器官或其他组织。
4.沿神经鞘转移
胰头癌常侵犯邻近神经如十二指肠、胰腺和胆囊壁神经。胰体癌压迫和侵蚀腹腔神经丛,可引起剧烈的背痛。
【临床表现】
胰腺癌的临床表现取决于癌肿的部位、病程早晚、胰腺破坏的程度、有无转移以及邻近器官累及的情况。其临床特点是整个病程短、病情发展快和迅速恶化。
(一)腹痛
约半数以上患者有腹痛,多数由轻逐渐加重。腰背痛常见,进展期病变腰背痛更加剧烈,或限于双季肋部呈束带状,提示癌肿沿神经鞘向腹膜后神经丛转移。典型胰腺癌的腹痛常在仰卧时加重,坐起或向前弯腰、屈膝可减轻疼痛,有时患者夜间辗转不眠,可能是由于癌肿浸润压迫腹腔神经丛所致。
(二)体重减轻
胰腺癌造成的体重减轻突出,可达15kg以上,伴有衰弱、乏力等症状。体重下降的原因是由于食欲缺乏,或因进食后上腹部不适或诱发腹痛而不愿进食。此外,胰腺外分泌功能不良或胰液经胰腺导管流出受阻,影响消化和吸收功能,也有一定的关系。
(三)黄疸
黄疸是胰腺癌,特别是胰头癌的重要症状。黄疸为进行性,虽可有轻微波动,但不可能完全消退。黄疸的暂时减轻,在早期可能与伴有的壶腹周围炎症消退有关,晚期则由于侵入胆总管下端的肿瘤溃烂所致。胰体尾癌在波及胰头时才出现黄疸。近半数的患者可触及肿大的胆囊,与胆管下段梗阻有关。临床上有梗阻性黄疸伴有胆囊肿大而无压痛者称为Courvoisier征,对胰头癌有一定诊断意义。
(四)腹块
腹块多数属晚期体征。肿块形态不规则,质坚固定,可有明显压痛。腹块相对多见于胰体尾部癌。
(五)症状性糖尿病
少数患者起病的最初表现为糖尿病的症状;也可表现为原有糖尿病的患者病情突然加重。因此,若糖尿病患者出现持续性腹痛,或老年人突然出现糖尿病,或原有糖尿病而近期突然病情加重时,应警惕胰腺癌可能。
(六)血管血栓性疾患
约10%~20%的胰腺癌患者出现游走性或多发性血栓性静脉炎,并以此为首发症状。胰体、尾癌发生血栓性静脉炎的机会较多,且多发生于下肢,在分化较好的腺癌中更易发生。尸检资料示动脉和静脉血栓症的发生率约占25%左右,尤以髂静脉、股静脉栓塞最多见,但可无临床症状出现。动脉血栓多见于肺动脉,与癌肿可能分泌某种促使血栓形成的物质有关。
(七)精神症状
部分胰腺癌患者可表现为焦虑、急躁、忧郁、个性改变等精神症状,可能由于胰腺癌患者多有顽固性腹痛、不能安睡以及不能进食等症状,容易对精神和情绪产生影响。
(八)急性胆囊炎或胆管炎
约4%的胰腺癌患者以突然发作的右上腹绞痛伴发热、黄疸等急性胆囊炎或急性化脓性胆管炎为首发症状。可因肿瘤压迫致胆总管下端梗阻,或同时合并结石引起。
【影像学检查】
(一)超声
超声广泛应用于胰腺肿瘤的筛查,优点是操作简便、安全价廉,但易受胃肠道气体干扰及操作者经验水平影响,灵敏度特异度不高。
(二)CT和CTA
胰腺癌在CT检查时多数呈等密度或稍低密度改变,还可显示肿瘤与周围结构以及了解血管受侵犯情况。常规CT诊断≤2cm胰腺癌的敏感性为27%~65%,CT薄层动态增强扫描的检出率可达到80%,对进展期胰腺癌诊断的敏感性为95.13%,特异性为92.1%。因此薄层增强CT扫描已成为当前胰腺癌分期评估的首选检查方法。CTA判断胰腺癌对血管侵犯的准确性可达到95%。
(三)MRI、MRCP(磁共振胰胆管显像)和 MRA(磁共振血管造影)
近年来MRI的成像质量已接近CT,与CT同等重要。MRCP可以清晰的显示类似ERCP的胰胆管影像学效果,无须造影剂、无创伤,对胰腺癌诊断正确性为70%~100%。MRA能获得类似血管造影的三维动静脉像,较CT更为直观清晰,从而成为准确的评价肿瘤与周围血管关系分析评估的首选方法。
(四)ERCP(逆行胰胆管造影)
ERCP主要表现为主胰管及其主要分支的狭窄、扩张、阻塞、扭曲、充盈缺损、不显影等,另外可显示主胰管和胆总管呈双管征等特征性改变。由于胰腺癌中85%~90%起源于导管上皮,因此ERCP对胰腺癌的诊断率可达85%~90%,甚至可能发现<1cm的微小胰腺癌。另可抽取胰液或细胞刷刷取细胞进行病理或肿瘤标志物检查。
(五)超声内镜(EUS)
EUS从胃后壁和十二指肠探测整个胰腺,能避免胃肠道气体和腹壁脂肪的干扰,对胰腺癌,包括早期胰腺癌的诊断有较大的价值,可准确描述是否有区域淋巴结转移及血管累及。目前认为EUS诊断胰腺占位的敏感性为95%~100%,准确率超过90%。
(六)导管内超声(IDUS)
经十二指肠镜活检钳通道将高频超声微探头直接插入胰管内进行实时超声扫描,主要用于检测导管内乳头状黏液性肿瘤,判断其范围及是否有浸润等,对微小胰腺病灶的检出率明显优于US,CT和ERCP等。
(七)经口胰管镜检查
细胰管镜(直径3.3~4.5mm)可行活检,但需行乳头肌切开术(EST)才能进入主胰管。超细胰管镜(直径0.75~0.8mm)无须行EST,但不能取活检。
(八)选择性动脉造影
通过腹主动脉将导管插入腹腔动脉、肠系膜上动脉及其分支行造影,对胰腺癌诊断准确性约90%左右。单纯诊断性的动脉造影已较少应用,而更多的是结合经导管进行动脉化疗。
(九)腹腔镜和腹腔镜超声(LUS)检查
对于瘤体较大,疑有腹腔种植或远处转移的患者,腹腔镜探查可以避免不必要的剖腹探查。
(十)正电子发射断层扫描(PET)
作为CT和 MRI的补充,在检测肿瘤远处转移方面具有优势。
(十一)影像学引导下胰腺活检和细胞学检查
术前或术中细针穿刺胰腺活检(FNA)以诊断胰腺癌,获取胰腺细胞的方法有:经十二指肠从胰管、十二指肠壁穿刺胰腺或抽取胰液或细胞刷取细胞;经超声、EUS或CT引导下穿刺胰腺组织;术中直视下穿刺胰腺。
【实验室检查】
(一)血清学标记物
CA19-9可异常表达于多种肝胆胰疾病及恶性肿瘤患者,是最有诊断价值且应用最广泛的肿瘤相关抗原,对诊断胰腺癌灵敏度80%,特异度82%~90%。但部分胰腺癌患者为Lewis抗原阴性血型结构不表达CA19-9。CA19-9在某些良性疾病所致的胆道梗阻或胆道炎症患者也可升高。CA19-9水平检测亦是判断术后肿瘤复发、评估放化疗效果的重要手段。联合CA242、CA50、CEA可以提高诊断的灵敏度和特异度。
(二)胰腺癌基因标志物
因肿瘤的发生均先有基因异常,故联合检测 K-ras 基因、 p 53基因、 p 16抑癌基因以及端粒酶活性有助于胰腺癌的早期诊断,有利于指导胰腺癌的基因治疗。
【诊断与鉴别诊断】
由于胰腺癌早期诊断十分重要,如出现明显上腹痛、与体位有关的腰痛、进行性消瘦、梗阻性黄疸、B超显示胰腺占位多数已属晚期,丧失根治手术的机会。早期诊断应重视下列胰腺癌的高危人群:①年龄>40岁,有上腹部非特异症状患者,伴有乏力和进行性消瘦;②上腹不适的部位较深,范围较广、不适与饮食的关系不密切;③有胰腺癌家族史者;④慢性胰腺炎患者;⑤家族性腺瘤息肉病患者;⑥突发糖尿病;⑦上腹痛或背痛伴多发性静脉血栓形成或血栓性静脉炎;⑧长期吸烟、酗酒及长期接触有害化学物质者。联合肿瘤标志物检测加上增强CT、MRI、MRCP、PET/CT及EUS-FNA等先进的影像学技术有助于诊断早期胰腺癌。
以下疾病应与胰腺癌作鉴别:
(一)慢性胰腺炎
以缓起的上腹部胀满不适、消化不良、腹泻、纳差、消瘦等为主要临床表现的慢性胰腺炎须与胰腺癌鉴别,尤其是肿块型慢性胰腺炎。慢性胰腺炎常呈慢性病程,有反复的急性发作史,腹泻(或脂肪泻)较著,而黄疸少见。如影像学检查发现胰腺部位的钙化点,则有助于慢性胰腺炎的诊断。有时鉴别仍较困难,即使在手术中慢性胰腺炎的胰腺亦可坚硬如石,或呈结节样改变。若剖腹探查鉴别仍有困难时,需作深部细针穿刺或胰腺活组织检查加以鉴别。
(二)自身免疫性胰腺炎
多表现有血清IgG4升高,激素治疗有效。
(三)肝胰壶腹癌和胆总管癌
胆总管、肝胰壶腹和胰头三者的解剖位置邻近,三者发生肿瘤的临床表现十分相似,但在外科手术疗效和预后方面,胆总管和壶腹癌比胰头癌好,故鉴别诊断十分必要。胰头癌与壶腹癌、胆总管癌和胆总管结石等引起的梗阻性黄疸的鉴别如表15-9-5。
表15-9-5 几种梗阻性黄疸疾病的鉴别
续表
【预后】
胰腺癌死亡率很高,其5年生存率低于5%,中位生存期不到20个月,出现转移后的中位生存期小于6个月。由于临床确诊者大多属于肿瘤的中、晚期,手术切除率只有10%~20%,术后5年生存率5%~20%,术后平均生存17.6个月。胰腺癌死亡率很高,其5年生存率低于5%,中位生存期不到20个月,出现转移后的中位生存期小于6个月。由于临床确诊者大多属于肿瘤的中、晚期,手术切除率只有10%~20%,术后5年生存率5%~20%,术后平均生存17.6个月。
【治疗】
胰腺癌的治疗包括外科手术、化学治疗、放射治疗、介入治疗和基因治疗等。
(一)外科手术
手术治疗至今仍是唯一能治愈胰腺癌的方法。只要条件许可应力争根治性切除。
(二)化学治疗
对胰腺癌有效的有氟脲嘧啶、吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇、奥沙利铂等。经动脉局部灌注化疗疗效优于全身静脉化疗。
(三)放疗以及放疗加化疗
胰腺癌对放射不太敏感,但放疗可使30%~50%患者腹痛和背痛得到缓解,并在一定程度上抑制肿瘤的发展。某些化疗药物如5-Fu及其衍生物、健择等有放射增敏作用,而放疗由于改变了血胰屏障增加了胰腺对化疗药物的通透性,因而又能增加化疗效果。
(四)介入治疗
随着超声内镜和微创外科的发展,介入治疗在胰腺癌、尤其是无法外科手术的晚期胰腺及其并发症的治疗中发挥越来越大的作用。
1.解除梗阻性黄疸
内镜下鼻胆管引流术(ENBD)、内镜下胰胆管支架术(ERPD、ERBD)、对于 ERCP插管失败的病例可行超声内镜引导下胰胆管造影(EGCP)及引流术或PTCD联合ERCP引流术。支架堵塞是介入治疗的主要问题,为减少支架堵塞,各种新材料塑料支架、覆膜金属支架和放射性金属支架均有报道,如在积极研究开发中的含 192 铱或 103 钯的放射性金属支架因对局部肿瘤内照射的治疗作用,较不易发生支架堵塞。
2.解除消化道梗阻
常用十二指肠支架置入术。采用自膨式金属支架用于解除恶性十二指肠梗阻无须对狭窄部位先行扩张术,且操作简便安全、微创伤,为晚期胰腺癌患者提供了行之有效的治疗。
3.晚期胰腺癌镇痛
超声内镜引导下腹腔神经丛阻滞术(EUS-CPN)或毁损,是通过向腹腔动脉干根部两侧腹腔神经节注射化学药物起到阻滞神经或使神经坏死,以缓解各种原因所致腹痛的作用,尤其适用于不能手术的晚期胰腺癌患者,是晚期胰腺癌安全、高效、经济的镇痛方案。常用的药物有无水乙醇和(或)布比卡因(或利多卡因),酌情加用糖皮质激素。
4.瘤内注射治疗
在B超、CT或EUS引导下将各种抗肿瘤药直接注射到瘤体内,通过化学、物理或生物效应杀灭肿瘤细胞,优点是创伤小、全身毒不良反应轻。目前临床上报道的注射药物有顺铂、无水乙醇、 125 I粒子、重组人p53腺病毒等。
5.动脉插管化疗(transcatheter arterial chemotheraphy,TAC)
区域性的动脉灌注化疗能使药物在靶器官区域达到高浓度分布,提高抗肿瘤效果而减少全身化疗的不良反应,还可能减少肿瘤耐药性,并可能抑制TNF、IL-1、IL-6的产生和释放,从而抑制肿瘤生长和转移。
6.腔内近程放疗(intraluminal brachytheraphy,ILBT)
将放射源置于空腔脏器腔内,在局部对肿瘤释放高剂量的射线而不累及周围器官,是一种安全可行的方法。常采用 192 Ir作为放射源,可缓解胆胰管恶性狭窄引起的黄疸和梗阻性疼痛,但能否延长存活期尚需进一步研究。
(五)生物治疗
常用的抗肿瘤生物制剂有胸腺肽与转移因子、干扰素(IFN)、白介素-2(IL-2)、肿瘤坏死因子(TNF)、LAK细胞、TIL细胞等,但未见单独应用有效的报告。
(六)支持治疗
支持治疗对晚期胰腺癌及术后患者均十分重要,可选用静脉高能营养和氨基酸液输注以改善营养状况;给予多种维生素及胰酶片、多酶片等口服。中链脂肪酸可减轻脂肪泻。
主要参考文献
1.中华医学会外科学分会胰腺外科学组.胰腺癌诊治指南(2014).中国实用外科杂志,2014,34(11):1011-1017.
2.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology.Pancreatic Adenocarcinoma,Version 2,2014.
3.Griffin JF,Poruk KE,Wolfgang CL.Pancreatic cancer sur-gery:past,present,and future.Chin J Cancer Res,2015,27(4):332-348.
4.Kim VM,Ahuja N.Early detection of pancreatic cancer.Chin J Cancer Res,2015,27(4):321-331.
第五节
胆石病
许丽莉 孙剑勇
胆石病(cholelithiasis)是指胆道系统(包括胆囊和胆管)的任何部位发生结石的疾病,结石的种类和成分不完全相同,临床表现取决于结石是否引起胆道感染、胆道梗阻及梗阻的部位和程度。
【胆结石类型】
(一)按成分分类
1.胆固醇结石
单发者居多,多光滑。质地坚硬、呈圆形或椭圆形,结石内约含胆固醇98%。也有多发结石呈多面状,X线平片不显影。
2.胆色素结石
形状不定,质软易碎。结石由胆色素、钙盐、细菌、虫卵等组成。结石的大小不等,数目较多,常随胆汁的排放流动,成为胆总管结石。
3.混合性结石
在胆色素结石或胆固醇结石形成后,在原来的结石外面,再有胆固醇或胆色素、钙盐的沉积,从而形成胆色素胆固醇混合性胆石。X线平片常可显影。
根据报道,我国的胆结石,混合性结石最多,胆色素结石次之,胆固醇结石最少。
(二)按部位分类
①胆囊结石:多为胆固醇和混合性结石。②总胆管结石:多为胆色素结石。可以原发于总胆管,也可以来自胆囊或肝内胆管。③肝内胆管结石:多为胆色素结石。呈泥沙样,容易往下流动,因此多数同时有总胆管结石。
(三)其他分类方法
按形态分类。
【流行病学】
胆结石的发病率在不同国家、不同人种之间都存在差异。可能与遗传因素有关。不同国家间胆结石的类型也存在差异。在西方国家,75%以上的胆结石为胆固醇型,通常发生在胆囊内;在非洲和亚洲,以胆色素结石为主并多见于胆管内。生活方式如饮食习惯也是导致差异的原因之一。我国胆结石的发病率随年龄增加而上升,在同一年龄组中,女性的发病率高于男性。
【危险因素】
女性,多次生育,胆石症家族史与胆固醇结石的发生密切相关(表15-9-6)。肥胖、与代谢综合征相关的血脂异常(特别是以高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白为主的高脂蛋白血症Ⅳ型)、高胰岛素血症-胰岛素抵抗或Ⅱ型糖尿病等均是胆石症发生的危险因素。
表15-9-6 各种类型胆结石特征和主要危险因素
续表
【病因与发病机制】
1.胆汁的形成
胆汁的溶质组分主要包括胆酸(80%)、卵磷脂和其他磷脂(16%),未酯化的胆固醇(4.0%)。胆汁由水分(90%)和三种脂质即胆固醇(溶质重量的4%),磷脂(24%)和胆盐(72%)组成。肝脏分泌的基础胆汁量为500~600ml/d,调控胆汁流的主要因素包括肝细胞到胆小管的主动转运,有机阴离子的主动转运及胆管细胞的分泌。
2.胆汁酸的肠肝循环
在正常情况下胆汁酸的保存非常有效。结合和未结合胆汁酸在整个肠道被动吸收。结合胆汁酸在末端回肠的主动吸收更为重要。重新吸收的胆汁酸经门脉血流被肝细胞快速吸收,重新结合再分泌到胆汁中,这一过程称为肠肝循环。正常胆汁酸池的大小约为2~4g。在进餐过程中,胆汁酸池至少经过一次肠肝循环,通常情况下,胆汁酸池一天经过5~10个肠肝循环。肠道对胆汁酸的吸收率高达95%。
3.胆固醇结石的发病机制
体内总胆固醇池大部分为可溶性的胆固醇,不经修饰随胆汁分泌,或转变成胆汁酸排泌。胆汁中的胆固醇80%来源于肝脏内已形成的胆固醇池。和该池有关的因素包括贮存的胆甾烯酯的水解、食物中的乳糜微粒以及高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)。胆结石的形成与血清中HDL的降低和LDL的升高有关。
非肥胖型的胆结石患者细胞内总的和游离的胆固醇的水平均升高,提示细胞内胆固醇转运的增加。肥胖、年龄、缺乏运动、药物作用和激素治疗等与胆道内胆固醇排泌增多有关。最近研究结果提示了 ApoE 4基因与人类胆固醇结石发病有关。
胆酸在肠道内的过度丢失或生成减少造成胆酸池的减少和排泌不足,胆汁酸的相对排泌不足造成胆汁的超饱和。回肠疾患、回肠手术、原发性胆汁性胆管炎、慢性淤胆可导致胆酸分泌相对减少。
形成胆固醇结石的第一步是成核,即饱和胆汁中胆固醇晶体的形成。胆囊中高浓度的胆酸将囊泡中的磷脂动态地转移到微体,剩余的囊泡内的胆固醇和磷脂的比例增高而易于聚集和融合,是晶体形成的重要步骤。胆汁中的黏蛋白含量与过度分泌也与成核有关。钙盐存在于几乎所有胆固醇结石的核心基质中。钙复合物干扰胆酸溶解,在成核过程中起着重要作用。
胆囊在胆固醇结石的形成过程中也起着重要作用。胆囊切除可治愈反复发生的胆固醇结石。胆囊黏膜浓缩胆汁,当胆汁的酸化功能障碍时,钙盐更易沉淀,胆囊黏膜催化胆固醇酯化的酶的活性明显增高。胆囊的动力障碍是结石形成的危险因素,长期全肠外营养(TPN)、高位脊索损伤、妊娠、口服避孕药、肥胖、糖尿病及奥曲肽治疗均与胆囊排空障碍和胆石病有关。
4.胆色素结石的发病机制
胆红素的分泌增加,胆囊淤积和炎症使胆红素葡糖苷酸水解成溶解度较低的分子形式。胆囊上皮的酸化能力下降有利于钙盐和胆红素的沉积。钙可促进非结合胆红素沉淀。褐色结石内的胆红素钙以单体的形式存在,并交叉连接成多聚体和晶体。
胆色素结石分黑色和褐色两种。黑色结石的形成并无明显的诱因,主要发生于胆囊且不伴感染。慢性溶血、心脏瓣膜修复术、年龄增长、长期的TPN及肝硬化与黑色结石形成有关。在亚洲,褐色结石常发生于胆道且与细菌和寄生虫感染有关。发生大肠埃希菌感染的比例很高。
【临床表现】
胆石症的临床表现与结石所在的部位、大小、性质、并发症有关。理论上胆石症可分为4期:第1期(“胆石生成期”)尚未具体形成胆石;2期胆石已形成,但尚无症状;3期是有症状胆石症(胆绞痛);4期出现胆石并发症,如急性胆囊炎、急性化脓性胆管炎;慢性胆囊炎、胆总管胆石梗阻、胆囊腺癌。流行病学调查显示,大多数胆石皆无症状,并可存在数十年之久。
(一)无症状胆囊结石
无症状性胆囊结石是指从未出现过症状的胆囊结石病,主要靠B超普查检出。
(二)胆绞痛
胆绞痛是最常见的主诉,由于结石堵塞胆道造成强直性痉挛所致的内脏痛。典型的胆绞痛为突然发作的剧痛,常由饱食诱发。通常位于中上腹或右上腹,偶见左上腹、心前区,疼痛可放射致肩胛间区。在15分钟之内疼痛加剧至最高峰并可持续3小时,消退较慢。可伴有呕吐和冷汗。两次发作间隔时间并无规律。
(三)急性胆囊炎
最常见的原因是结石堵塞胆囊管造成胆囊的急性炎症。可继发细菌感染,并可造成胆囊积脓。典型的急性胆囊炎的疼痛持续3小时以上,3小时以后疼痛部位从剑突下转移至右上腹,并出现局限性的触痛。常伴有呕吐、低中度发热。在年老的患者,症状和体征不明显。体检可发现Murphy征阳性。30%~40%患者可触及包块,15%急性胆囊炎患者可以有黄疸。
(四)慢性胆囊炎
慢性胆囊炎的患者多有急性胆囊炎和胆绞痛发作史,通常伴有胆结石,有胆囊壁增厚、纤维化。疼痛发作时,一般不能触及胆囊。可有反复发作的胰腺炎,胆总管结石和胆管炎。
(五)胆总管结石和胆管炎
大部分的胆总管结石为继发性的,小部分为原发性。胆总管结石是梗阻性黄疸的常见原因之一。胆道梗阻可造成黄疸和皮肤瘙痒,由于胆道梗阻不完全,白陶土样便并不常见。肝内和肝外胆管的扩张是诊断胆总管梗阻的有价值的征象。长期的梗阻可造成肝实质的损害,形成继发性胆汁性肝硬化,平均时间为5年。胆总管内的淤泥可诱发急性胰腺炎。
胆总管结石常见的并发症是胆管炎。梗阻和胆汁淤积可造成细菌感染。典型的临床表现是胆痛、黄疸和寒战,即Charcot三联征。临床体征没有特异性,可有轻度的肝大,触痛,偶尔可有反跳痛。随着病情的进展,可出现休克和神志改变(即Reynold五联征),肝多发脓肿,或多脏器功能衰竭。血培养常阳性。最常见的病原菌为大肠埃希菌、克雷伯杆菌属、假单胞菌属肠球菌。合并厌氧菌感染的发生率为15%。
(六)肝内胆管结石
肝内胆管结石是指发生于左右肝管汇合部以上的结石。可以原发,也可因胆囊或胆总管内的结石迁移到肝内胆管形成继发性肝内胆管结石。它可广泛分布于两肝叶胆管的各分支内,亦可局限于一处,一般以左肝外叶或右叶最为多见。可以没有症状,也可反复发作腹痛,常伴有黄疸、寒战和发热。
【实验室和辅助检查】
(一)实验室检查
急性胆囊炎常见白细胞增多和核左移。间歇性的胰管梗阻造成血清淀粉酶的增高。胆囊的炎症和水肿可压迫胆总管或胆总管炎症时转氨酶和碱性磷酸酶的增高,增高水平与梗阻的程度相平行。
(二)影像学检查
1.腹部平片
价值不大,只有13%到17%的胆结石可以显影。若存在气肿性胆囊炎,可见到黏膜内气体勾勒出的胆囊外型。
2.超声检查
诊断胆结石的特异性和敏感性均较高,应作为首选检查。超声下结石表现为高振幅回声及声后阴影。还可见胆囊壁的增厚(>2mm),黏膜内气体及胆囊周围积液。肝内、肝外胆道扩张提示肝外胆道梗阻。
3.超声内镜(EUS)
诊断胆总管结石病的敏感性和特异性均较高。因其不依赖结石的大小和胆管的直径,因此对于无扩张的胆总管内小结石的诊断尤其有价值。既往有过胃手术史的患者其诊断的可靠性较差。
4.CT检查
CT可显示胆管的扩张、结石和肿块,另外若高度怀疑肿瘤造成的胆总管梗阻,则可行CT检查。和超声检查相比,CT对于胆结石的诊断并不具优势。
5.胆管造影
内镜逆行胆胰管造影(ERCP)或经皮肝穿刺胆管造影(PTC)可较精确地显示胆道系统,ERCP更适用于显示较低部位的梗阻,是诊断胆总管结石的“金标准”,而PTC显示较高部位或近端的梗阻。PTC也是诊断肝内胆管结石较可靠的方法。
6.磁共振胆管造影(MRCP)
是诊断肝内胆管结石较有价值的方法。为非侵入性检查,避免了ERCP和PTC所带来的风险。诊断胆管内疾病、胆管扩张和胆道狭窄的特异性和敏感性均较高(图15-9-2)。
【诊断和鉴别诊断】
诊断有赖于临床表现和影像学检查。典型的胆绞痛也应通过影像学的检查进一步证实。发现胆结石并不能排除其他能引起相似临床表现的疾病,应通过适当的检查,排除其他内脏包括上消化道、结肠、肾脏和胰腺的疾病。一些腹腔外疾患如心绞痛、降主动脉瘤、脊髓神经痛、胸膜炎、心包炎及不常见的代谢性疾病如遗传性血管性水肿、急性间歇性卟啉病。B超有助于鉴别低位胆囊和肝下的阑尾。急性胰腺炎可由胆结石诱发,急性胆囊炎血清淀粉酶可轻度升高,B超和CT均有助于诊断。消化性溃疡的穿孔所致的疼痛更剧烈并伴有腹膜刺激征。腹部平片和CT扫描可发现膈下游离气体。注意继发性胆汁性肝硬化和原发性胆汁性胆管炎、结石所致的胆管炎与硬化性胆管炎的鉴别。
图15-9-2 磁共振胆道造影胆石病表现
磁共振胆道造影(MRC),胆囊轮廓清晰,胆囊内多发结石表现为胆囊内多处充盈缺损(长箭头所指),胆总管下端结石表现为胆总管下端充盈缺损(短箭头所指),结石以上胆总管轻度扩张,肝内胆管无扩张
【并发症】
最严重的并发症是不同严重程度的急性胆囊炎,包括坏疽性、气肿性胆囊炎,胆囊周围脓肿和穿孔等。慢性结石性胆囊炎也是胆囊结石常见的并发症。此外还有胰腺炎、肝脓肿、胆管炎、上行性肝炎、门静脉炎和胆囊癌等。
【治疗】
无症状胆石症患者出现症状和并发症的比例很低,一般无须治疗。是否需要行胆囊切除术基于以下三方面的评估:症状发生的频率和严重程度是否影响患者日常生活;既往曾有过胆石症相关的并发症;存在出现胆石症并发症的风险因素。结石直径>3cm或胆囊先天异常者也建议预防性胆囊切除术。一旦出现症状或并发症,应充分考虑手术或药物治疗。总之,胆囊切除术是治疗有症状或有并发症的胆石症的有效方法。体外冲击波碎石术对患者也有益。
(一)手术治疗
1.腹腔镜胆囊切除术
腹腔镜胆囊切除术适应证为有症状的胆囊结石,急性胆囊炎早期(确诊1周之内)。绝对禁忌证为不能耐受全麻和无法控制的凝血障碍。相对禁忌证包括结疤或炎症,弥漫性腹膜炎等。目前普遍认为术中行胆管造影还是较安全的。若术中发现胆总管结石、解剖异常、手术视野无法充分暴露,可将手术转变为开腹方式并行胆总管探查。
2.开腹胆囊切除术
开腹胆囊切除术适用于大部分有症状的胆结石患者,与腹腔镜胆囊切除术相仿,是有并发症患者的第一选择。胆总管结石患者应行胆囊切除术加胆总管探查和取石。肝内胆管结石伴局限性的肝硬化或肝内胆管狭窄者,首选肝叶切除术。
3.内镜治疗
内镜治疗是胆总管结石的首选治疗方法,可行经内镜十二指肠乳头切开(EST),乳头切开后,直径小于1cm的结石可自行排出,1~2cm的结石可经网篮取出,2cm以上的结石可经碎石网篮或激光、超声等器械碎石后排出。直径1.5cm以上的结石,如初次行乳头切开后无法取出,可放置支架或鼻胆管引流预防急性胆管炎的发生。常见并发症有十二指肠穿孔、出血、急性胰腺炎和急性胆管炎。近来超声内镜引导下胆囊结石取出(保胆取石)及胆囊球部短路等技术已有报道,该治疗技术保留了患者的胆囊,是值得尝试的新方法。
(二)药物溶石
目前口服胆酸溶石仅限于无法行腹腔镜或开腹手术的胆固醇结石患者。熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)用于有症状的患者。
(三)体外震波碎石(extracorporeal shock wave lithotripsy,ESWL)
ESWL适用于结石大小0.5~2cm且胆囊收缩功能正常的患者。不良反应包括胆绞痛、胰腺炎。并发急性胆管炎、凝血功能障碍、长期服用抗凝药患者及妊娠妇女均视为禁忌。对于经ERCP括约肌切开后未能清除的胆总管结石可考虑联合运用ESWL。
主要参考文献
1.WarttIgS,Ward S,Rogers G.Diagnosis and management of gallstone disease:summary of NICE guidance.BMJ,2014,349:g6241.
2.Greenberger NJ,Paumgartner G.Diseases of the gallbladder and bile ducts.Longo DL.Harrison's Principles of Internal Medicine.8th ed.New York:McGraw Hill Companies,Inc,2012,2615-2628.
3.Van Erpecum KJ.Pathogenesis of cholesterol and pigment gallstones:An update.Clin Res Hepatol Gastroenterol,2011,35(4):281-287.
第六节
胆道系统肿瘤
钟良 邱冬妮 孙大裕
一、胆囊良性肿瘤
【分类】
胆囊良性肿瘤分为真性肿瘤及假性肿瘤两大类。真性肿瘤有腺瘤、胆囊腺肌瘤和中胚层来源的血管瘤、淋巴管瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、纤维瘤等。假性肿瘤中有息肉(胆固醇性、炎症性、增生性)、异位组织(如胃、肠黏膜、胰、肝、肾上腺、甲状腺等)。真性肿瘤以腺瘤为主,假性肿瘤中以胆固醇息肉为多见。
1.胆囊腺瘤
腺瘤是胆囊肿瘤中最常见者,为黏膜上皮增生形成的良性肿瘤。多为单发,有蒂者占4/5以上,呈褐色、红色或红棕色的平滑圆形(非乳头状腺瘤)或绒毛状(乳头状腺瘤)。肿瘤有可能自行脱落而飘浮在胆囊腔内,可伴有胆囊结石胆囊炎。腺瘤的发生与胆囊黏膜上皮慢性炎症致上皮细胞异型增生有关。腺瘤有明显的恶变倾向,恶变率为25%~30%,腺瘤大小与恶变有一定相关性,直径>10mm多为恶性,是一种重要的癌前病变。
2.胆囊腺肌瘤
由黏膜上皮增生和平滑肌增生形成,分为弥漫型、节段型和基底型,常并发胆石症,有20%的恶变率,也是重要的胆囊癌前病变。
3.胆固醇性息肉
占胆囊息肉样病变的60%,为胆固醇沉着经巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞的堆积,刺激上皮增生形成。属非肿瘤病变,不会癌变。
4.炎性息肉
为慢性炎症所致肉芽肿,由毛细血管、慢性炎症细胞和纤维细胞组成,不会癌变。
5.增生性息肉
是一种非炎症性又非肿瘤性的增生性病变,由丰富结缔组织和少量平滑肌束组成。
【临床表现】
胆囊良性肿瘤本身大多无症状,多于检查时偶然发现。部分患者以右下腹或剑突下痛为表现,腹痛无特异性,与慢性胆囊炎、胆石症相似。
【诊断】
胆囊隆起样病变的检查,实时超声检查列为首选,根据隆起病变的形态、部位、回声特点进行诊断。CT检出率40%~80%,可与B超结合运用,互相补充。超声内镜对鉴别胆固醇息肉、腺瘤及胆囊癌有重要作用。
【治疗】
现公认腺瘤、胆囊腺肌瘤是癌前期病变,应积极手术切除。由于腺瘤与早期癌肉眼不易区别,因此手术时应将切除的标本作冷冻切片检查,以作鉴别。而对于非肿瘤性息肉,无明显症状不一定需要手术。由于良性肿瘤和息肉在形态学上极其相似,确诊依赖病理检查,故临床上胆囊息肉样病变治疗原则包括:①直径≥10mm者应手术切除,术中行冷冻病理检查,若为恶性加行根治性淋巴清扫;②直径<10mm无症状者严密随访,若肿瘤达到10mm或短期内迅速增长则应及早手术治疗;③对有症状患者行胆囊切除术。
二、胆 囊 癌
在胆囊恶性肿瘤中胆囊癌占首位。胆囊原发性肉瘤较少见,恶性程度高,多见于女性,常伴胆囊结石,可分为恶性淋巴瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、黑色素瘤、类癌等,较早转移,预后差。继发性胆囊癌多来源于肝、胆管、胃、结肠、胰腺等,通常仅侵犯胆囊壁而不累及黏膜。本章主要讨论原发性胆囊癌。
胆囊癌为胆道系统中常见的恶性肿瘤之一,占消化道癌肿的8.5%,仅次于胃、结肠、直肠、食管及胰腺而居第6位。女性远较男性多见,男女之比为1∶3~5,年龄多在45~75岁,以胆囊底部和颈部多见。
【病因】
原发性胆囊癌的病因仍不甚清楚,目前一般认为本病的发生可能与多种因素有关。①与慢性胆囊炎、胆石症的长期慢性刺激有关;②胆囊腺瘤癌变:胆囊癌变遵循腺瘤-异型增生-原位癌-浸润癌的发展过程;③特殊类型胆囊病变:如胆囊腺肌增生、胆囊壁钙化(瓷胆囊);④其他:如胆汁淤积、胆酸代谢异常、遗传因素、性激素、X线照射、胆汁内的致癌因子等。
【病理】
胆囊癌可分为肿块型和浸润型。其病理组织类型以腺癌为主,约占80%~90%左右;鳞癌及鳞腺癌约5%~10%;小细胞癌10%左右,又称未分化癌,恶性程度最高。
【转移途径】
75%的胆囊癌可直接侵犯周围脏器,发生频率依次为肝、胆管、胰、胃、十二指肠、网膜和结肠。60%有淋巴转移,远处转移者约占15%,腹膜转移者不到20%。沿神经鞘扩散是肝胆系统癌肿特点之一,在进展期胆囊癌患者中有近90%发生神经侵犯,是本病引起疼痛的主要原因。
【临床表现】
胆囊癌起病隐匿,早期大多无症状。临床上主要表现为上腹痛(>90%)、右上腹块(50%)、黄疸(40%)。腹痛无特异性,可酷似急、慢性胆囊炎或胆石病。出现腹块和进行性黄疸往往提示病程已进晚期。胆囊癌晚期还可出现肝大、发热、腹水、贫血和消瘦等。并发症有胆囊感染、积脓、穿孔,以及肝脓肿、膈下脓肿、胰腺炎、胃肠道出血等,也可与附近胃肠道形成瘘管。
【诊断】
胆囊结石患者出现上腹痛、右上腹块、黄疸及纳差、消瘦等临床表现时,诊断并不困难。对无明显症状患者作早期诊断并不容易,而这正是能否取得根治的关键。
实验室检查有黄疸者都呈梗阻性,血胆红素尤其是直接胆红素增高,碱性磷酸酶及γ-GT增高。肿瘤标记物检测中,肿瘤相关糖链抗原(CA19-9)和癌胚抗原(CEA)在胆囊癌中有一定阳性率,其升高程度与病期相关,对诊断和术后随访有一定帮助。
影像学检查是诊断胆囊癌的重要手段。实时超声检查是无创性检查方法,可见胆囊壁不规则增厚和胆囊内位置固定的不伴声影的回声团块,诊断率为70%~90%,并能发现肝脏内转移病灶,应作为首选。近年来超声内镜(EUS)的应用,大大提高了对本病的诊断率,对诊断早期胆囊癌及其浸润深度和范围都有重要价值。CT能观察肿瘤与周围血管关系,是胆囊癌术前必不可少的检查。对于梗阻性黄疸,经皮肝穿胆道造影(PTC)和逆行胰胆管造影(ERCP)能发现胆管的完全或不完全梗阻,并可同时收集胆汁作细胞学和肿瘤标记物检查。磁共振胰胆管造影(MRCP)可清晰地反映胆管梗阻部位、形态,还能见到类似充盈缺损的胆囊影像。选择性肝动脉造影和胆囊动脉造影的诊断正确率约70%~80%,并有可能发现早期癌。经皮经肝胆囊内镜检查(PTCCS)是目前诊断胆囊病变最直观的手段,能直接观察到胆囊黏膜的细微改变,并在直视下取病变组织活检,是当今诊断早期胆囊癌的最好方法。
本病应与胆石病、胆囊息肉样变、肝癌、胰腺癌、胆管癌及壶腹癌相鉴别。
【预后与预防】
胆囊癌预后与临床分期有关。大多数胆囊癌预后很差,总的胆囊癌术后5年生存率不超过5%,80%患者生存期不超过1年。仅有局限于黏膜和黏膜下层的早期胆囊癌经手术后效果较好,尽管如此,术后5年生存率也只有40%~60%。
胆囊癌预后差,故对胆囊癌高危人群应做密切监测,有下述情形者应尽早行胆囊切除术:①中年以上胆石症患者,尤其是女性;②实时超声检查胆石直径>25mm;③胆囊腺瘤、胆囊腺肌瘤或胆囊壁增厚者;④胆囊息肉样病变直径>10mm者;⑤慢性萎缩性胆囊炎;⑥瓷化胆囊。
【治疗】
根据胆囊癌临床分期,选择恰当的手术方法。主要手术方法如下:①胆囊切除加胆囊床周围肝叶切除;②胆囊癌根治术;③胆囊癌扩大根治术;④姑息性手术。如胆囊癌广泛侵犯胆管引起梗阻者则作胆道外引流或放置支架内引流以减轻黄疸。癌瘤切除后以及无法切除者可进行放射治疗和(或)化疗。
三、肝外胆管良性肿瘤
肝外胆管良性肿瘤十分罕见。其中乳头状瘤是最常见的一种,常发生于肝胰壶腹。其他还有腺瘤、囊腺瘤、纤维瘤、脂肪瘤与错构瘤等。其中乳头状瘤、腺瘤、囊腺瘤有恶变倾向。
本病早期可无任何症状。肿瘤增大后可造成胆管梗阻、继发感染和坏死出血,主要临床表现为梗阻性黄疸、上腹痛、胆管炎和胆管出血。
实时超声和内镜超声(EUS)可检测到病变以上胆管扩张,病变部位有半球形中低回声区,无声影。胆管造影(PTC和ERCP)及 MPCP可以见到胆管扩张及梗阻的部位和形态。纤维胆道镜及经口胆道子母镜(peroral cholangioscopy,PCS)可直视胆管内病变并取组织活检。
治疗以手术切除最可靠,术中行冷冻病理检查,以确定良、恶性,行相应手术。对于壶腹部良性肿瘤也可行内镜介入治疗。
四、肝外胆管癌
肝外胆管恶性肿瘤有胆管癌、类癌、肉瘤、血管内皮瘤等,其中原发性胆管癌最多。
原发性胆管癌是指原发于肝门以下,除肝胰壶腹以外的肝外胆管癌肿。远端胆总管癌、胰头癌、壶腹癌与十二指肠乳头癌则统称为壶腹周围癌。原发性胆管癌少见,不到胆道手术的1%。男性多于女性,约2~3∶1。年龄多数在50~60岁之间。
【病因】
本病病因尚未完全阐明,可能与多种因素有关,如胆管结石、原发性胆总管囊肿、Caroli病、原发性硬化性胆管炎、溃疡性结肠炎和华支睾吸虫等。
【病理】
病理类型腺癌为主占90%以上,其他如鳞癌、硬癌和未分化癌总计不足10%。
【转移途径】
以直接浸润和淋巴转移为主,发生血行远处转移的较少。癌肿多沿胆管壁扩散,可直接浸润附近器官特别是肝脏,神经受侵犯是引起疼痛的主要原因。
【临床表现】
胆管癌最常见的症状是黄疸,可见于90%以上的患者。黄疸多呈进行性,常伴有瘙痒;少数呈波动性,但一般不会降至正常范围。消瘦、食欲缺乏、中上腹或右上腹疼痛也常见,并发胆道炎症时有畏寒、发热。大多数患者有肝大,扪及胆囊者不及半数。晚期出现胆汁性肝硬化、门静脉高压症。
【诊断】
实验室检查呈梗阻性黄疸的表现,血清胆红素以直接胆红素增高为主,γ-GT及碱性磷酸酶增高。在长期胆道梗阻者可有继发性肝功能损害。血清和胆汁中癌胚抗原(CEA)和糖链抗原CA19-9、CA50、CA242在胆管癌中有一定阳性率,可用于辅助诊断和术后随访。
实时超声检查对胆管梗阻部位和程度的诊断率高,为首选检查。内镜超声(EUS)的探头与胆道系统仅隔一层肠壁,可更清晰地观察胆道情况。超声导引下细针穿刺抽吸细胞学检查是一种安全有效的方法。管腔内超声(intraductal ultrasonography,IDUS)更能探查到胆管微小癌。
CT及MRI仍是常规的检查方法,可以显示肝内外胆管的扩张、肿大的胆囊以及周围组织器官、血管的受累情况,为病变分期和手术切除的可能性提供依据。
磁共振胰胆管造影(MRCP)可同时显示梗阻近端和远端的胆管,因此能计算梗阻的长度以及距离壶腹部的长度,便于手术计划的制定。
胆管造影分为:①经皮穿肝胆道造影(PTC):是胆管肿瘤诊断的基本手段,适用于肝内胆管有扩张的患者,术后可留置导管进行胆汁引流(PTCD)。②内镜下逆行胰胆管造影(ERCP):适用于胆管未完全阻塞的病例,术后也可行胆汁引流(ENBD/ERBD)。PTC与ERCP联合应用,可明显提高胆管癌的诊断率。引流的胆汁还可行肿瘤标记物检测和细胞学检测。③超声内镜引导下胰胆管造影(EGCP)适用于MRCP显示不满意、ERCP插管失败病例。
经口胆道子母镜(PCS)以及纤维胆道镜更可直视胆管内病变并钳取组织活检或细胞刷检。
本病应与胰腺癌、壶腹癌、原发性胆汁性肝硬化和肝内胆汁淤积相鉴别。
【治疗】
治疗方法为手术切除肿瘤。不能作根治性切除者,可行姑息性手术,如减轻黄疸的胆肠吻合术和解除梗阻的胃空肠吻合术。基于ERCP基础上的胆管内支架引流术(endoscopic retrograde biliary drainage,ERBD)对于手术风险极大的高龄胆道疾病及无法外科手术的恶性胆道梗阻患者是一项很好的姑息性治疗手段。与胆道外引流相比,ERBD不丢失胆汁,更符合生理要求,术后无须特殊护理,患者无鼻咽部不适。
胆道支架可分为塑料支架和金属支架。金属支架在预防细菌滋生保持支架持久通畅方面有一定的优势;但存在价格昂贵,放置后无法取出的缺点。支架堵塞是介入治疗的主要问题,为减少支架堵塞,各种新材料塑料支架、覆膜金属支架和放射性金属支架均有报道。
【预后】
胆管癌预后很差,不作任何手术和引流,多在作出诊断后3个月内死亡。肿瘤切除较彻底的1年和3年生存率分别为90%和40%,而姑息性手术的仅在55%和10%。单纯引流的晚期患者生存时间很少超过1年。
主要参考文献
1.刘连新,李轲宇.2015年胆道肿瘤NCCN临床实践指南更新与解读.中国实用外科杂志,2015,35(3):287-290.
2.宁峥,祁兴顺,李宏宇,等.《2014年美国肝胆胰学会共识声明:胆囊癌管理》摘译.临床肝胆病杂志,2015,31(10):1579-1583.