第一章
总论
林果为
由于分子生物学、细胞遗传学和免疫学的理论和研究方法日益渗入血液系统疾病的研究,使传统的血液病学有了迅猛地发展,已从过去的形态血液病学进入了以形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学相结合的现代血液病学。血液病的诊断也从单纯依靠形态学,进入了以形态为基础,结合免疫表型、细胞遗传学和分子生物学进行诊断的新时代,使得对血液病的认识更深入,对血液病的诊断更精确。
【造血器官】
造血器官包括骨髓、胸腺、脾、淋巴结,以及胚胎和胎儿的造血组织。
(一)骨髓
人体的造血过程分为:①胚胎及胎儿造血期,其中包括卵黄囊造血期、肝造血期和骨髓造血期,后者从胚胎3个月开始;②出生后骨髓承担全部的造血任务,主要是粒、红、巨核三系血细胞的生成和发育。出生后在某些病理情况下,肝、脾、淋巴结等骨髓外器官也会出现粒、红、巨核细胞的增生,这种现象称为髓外化生或髓外造血(extramedullary hematopoiesis)。正常成人骨髓总量为2600~4000ml,其中红骨髓为1200~1500g,造血组织平均占骨髓总量的40%,脂肪组织占28%,造血组织和脂肪组织比值为1.4。骨髓的供血丰富,进入骨髓腔的小动脉分支形成毛细血管,连接于血窦,形成网状结构,血窦逐渐汇合成小静脉,小动脉和小静脉伴行离开骨髓腔。血窦壁由内皮细胞、基底膜和外膜细胞组成,具有阻挡未成熟细胞进入周围血液的作用,称为骨髓的髓血屏障。
造血细胞新生于窦间隙造血索内,不同类型的细胞均有其特定部位。幼红细胞常围绕着巨噬细胞靠近血窦旁成堆分布,形成红系造血岛。幼稚粒系细胞常散在定位于骨小梁旁生长。巨核细胞紧贴在窦壁上,将其周边的胞质突起深入至窦壁内皮细胞空隙处。从巨核细胞分离的血小板可根据需要直接进入血窦。此外,尚可见淋巴小结,少数具有生发中心。
在骨髓内增殖分化的淋巴系祖细胞再进一步增殖分化为前体细胞,其中T淋巴系前体细胞转入胸腺内增殖,发育成长为T淋巴细胞各亚群,B淋巴系前体细胞则留在骨髓内增殖成长为B细胞。
(二)淋巴结和脾
是人体的主要免疫器官。淋巴结主要分布在非黏膜部位,存在于黏膜部位的淋巴组织是淋巴小结,称结外淋巴组织或黏膜相关淋巴样组织(mucosa associated lymphoid tissue,MALT)。淋巴结外包结缔组织被膜,被膜上有淋巴输入管,直通被膜下周边窦。被膜下为皮质浅区,是B细胞居住地,由B细胞聚集形成初级淋巴滤泡,主要含静止的初始B细胞。在抗原刺激下增殖发展成为生发中心,又称次级淋巴滤泡,由增殖分化的B淋巴母细胞组成。后者可转移至淋巴结中心部髓质的髓索上转化成浆细胞,产生抗体。在滤泡边缘有一层密集的小淋巴细胞,称为套区,这种小淋巴细胞称为套细胞。其外围还有一层淋巴细胞,称为边缘区。皮质浅区与髓质之间是皮质深区,为T细胞居住地。淋巴结中心部是髓质,由髓索围成髓窦。淋巴结内T、B淋巴细胞免疫应答生成的致敏T淋巴细胞及特异性抗体都汇集于髓窦内,由淋巴输出管输出。
脾外包有结缔组织被膜,被膜向下伸展成若干小梁。脾实质由白髓、红髓和边缘区构成。白髓中有T、B细胞区,B细胞形成淋巴滤泡,T细胞分布在动脉周围。红髓分为髓索和髓窦两部分,后者为静脉窦。由于脾特殊的血液循环结构,血细胞不易迅速通过基膜小孔而达脾血窦。因此脾对血细胞有阻留作用,衰老的红细胞在弯曲的脾索内缓慢行进,尤其在低葡萄糖及酸性环境下,红细胞逐渐形成球形,最终在脾索中心为巨噬细胞所吞噬。正常血小板在脾索内黏性增加,容易被脾内网状纤维阻滞,约30%被阻留在脾。机体产生的抗体一部分来源于脾,是IgM产生的主要场所。脾被膜具有平滑肌纤维,经小梁而深入实质间,脾具有血液贮存功能,对全身血流量起调节作用,急性失血后脾可以收缩。在胚胎时期脾可以生成各种血细胞,出生后则仅产生单核及淋巴细胞。正常脾尚具有控制血细胞成熟及自骨髓释放入血的功能,脾切除后,周围血中白细胞和血小板可在几小时内迅速上升,并分别在2~3天及1周内达高峰,血片中可出现靶形红细胞、幼红细胞、铁粒幼细胞及含豪-胶(Howell-Jolly)小体的红细胞。
(三)胸腺
其大小和结构随年龄增长而逐渐退化。主要由淋巴细胞和上皮细胞构成,后者分泌胸腺素。胸腺是培育T淋巴细胞的中枢淋巴器官。骨髓内的淋巴系共同祖细胞经血流进入胸腺后,在胸腺素的诱导下经过分裂、增殖,分化为成熟的T细胞,然后随血流送到脾、淋巴结等参与免疫反应。
(四)单核-巨噬细胞系统
包括:骨髓内幼单核细胞,血液单核细胞,淋巴结、脾和结缔组织的固定和游走巨噬细胞,肺泡巨噬细胞,肝的Kupffer细胞以及神经系统的小神经胶质细胞等。它们都有共同的结构、活跃的吞噬功能、体外黏附玻璃能力,以及细胞膜上具有免疫球蛋白和补体受体。单核-巨噬细胞系统相当于以往Aschoff所称的单核-吞噬细胞系统。单核-巨噬细胞除吞噬外来的胶状及颗粒状物外(包括各种微生物),尚参与免疫反应以及铁、脂肪和蛋白质代谢,并可清除被激活的凝血因子。
树突状细胞(DC)是专职抗原提呈细胞,从髓系干细胞分化而来的称髓系DC,包括朗格汉斯树突状细胞、指突树突状细胞和浆细胞样树突状细胞。滤泡树突状细胞是从间充质干细胞分化而来。
【造血与造血调控】
传统将干细胞分为胚胎干细胞(embryonic stem cell)和成体干细胞(somatic stem cell)。胚胎干细胞来源于胚胎胚泡的内细胞团,它具有无限的自我更新能力,能分化成包括生殖细胞在内的各种类型的细胞。成体干细胞存在于分化的组织中,仅能分化成它们所在组织的特定类型细胞,如骨髓中多潜能造血干细胞及间充质干细胞,前者可分化形成各种血细胞,后者可分化为多种类型的结缔组织支持造血。成体干细胞具有可塑性,一旦处于特定微环境中,它们将有可能分化为其他类型的细胞。
造血(hemopoiesis)过程是指造血干细胞(hemopoietic stem cell,HSC)分化为多向祖细胞(progenitor cells),再不断增殖逐步分化为各系祖细胞,然后成为各系前体细胞(precursor cells),最后发育成为具有生理功能的各系成熟细胞。造血过程可参见图16-1-1。骨髓中最早的HSC有分化为髓系和淋系共同祖细胞的潜能,可称为全能干细胞。造血干细胞具有自我更新和自我维持能力。正常HSC只进行不对称性有丝分裂,即每次有丝分裂产生两个子细胞,只有一个分化为早期祖细胞,而另一个仍然保持为干细胞,一旦干细胞分化为早期祖细胞时,就可以进行对称性有丝分裂,因而能大量扩增祖细胞。因此在干细胞的不断有丝分裂中,所增加的仅仅是祖细胞,而干细胞自身数量与特性不变。体内HSC绝大多数处于静止状态(G 0 期)。具有自我更新能力的造血干细胞称为长周期(LT-)HSC,随着细胞发育,自我更新能力逐渐减退,可称为短周期(ST-)HSC。人类造血干细胞缺乏特异性标志,用多参数流式细胞术方法,以CD34和Flk-2标志与KSL联用分选出的细胞群,应认为是富集了干细胞和早期祖细胞。
祖细胞是一个功能性名称,从形态无法识别,须从体外培养形成集落加以识别。体外培养能形成集落的祖细胞,称集落形成细胞(colony forming cell,CFC);集落内部都是一个个CFC的后代细胞,在集落计数时,称集落形成单位(colony forming unit,CFU)。CFU-GEMM 表示髓系共同祖细胞(common myeloid progenitors,CMP),具有向粒系(G)、红系(E)、单核系(M)、巨核系(Meg)分化的潜能;淋系共同祖细胞(common lymphoid progenitors,CLP),具有向B祖细胞(pro-B)和T祖细胞(pro-T)分化的潜能。然后从多向性祖细胞向定向性祖细胞分化。包括CFU-GM、CFU-Meg E、CFU-G、CFU-M、BFU-E、CFU-Meg,此外尚有嗜酸性粒细胞祖细胞(EoP)和嗜碱性粒细胞祖细胞(BaP)。定向祖细胞经过若干次有丝分裂后,就分化出形态可以辨 认的各类前体细胞(precursor cells)。粒、红系的前体细胞自原始、早幼到中幼阶段,再进行3~5次有丝分裂便成熟进入晚幼阶段,不再合成DNA,停止增殖,继续进行终末分化。巨核系造血只在祖细胞阶段进行增殖,巨核系细胞分化为前体细胞时,即失去了增殖能力。
人类每天都有大量血细胞衰老凋亡和消耗,同时每天都产生大量新生血细胞。为保持各阶段细胞增殖与分化,生长和消亡之间的平衡,必须要有造血调控机制。现发现在造血干、祖细胞周围有一个造血微环境,这是由各类调控细胞及细胞因子组成的空间,这个调控造血细胞增殖分化的空间称为造血微环境(hemopoietic microenvironment),又称龛位。造血调控细胞包括巨噬细胞、内皮细胞、含脂细胞、成纤维细胞及肥大细胞等间质细胞(或称基质细胞),以及成熟的血细胞。造血细胞因子对造血的调控是造血细胞外的调控,即通过造血细胞因子和造血细胞表面受体结合而发挥调控作用,细胞因子种类繁多,形成了复杂的调控网络。参与血细胞生成的正调控细胞因子有:①集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF),包括G-CSF、GM-CSF、M-CSF、IL-3、EPO、TPO、IL-5;②协同作用的细胞因子,包括干细胞因子(SCF)、Flt-3配体(FL)、白细胞介素-6家族(IL-6、IL-11、LIF、OSM)等。此外参与干细胞调控的细胞因子尚有Wnt家族、Notch配体、Shh、骨形态发生蛋白-4(BMP-4)等。
图16-1-1 造血过程和造血调控示意
造血干/祖细胞的增殖和分化尚受基因水平的调控,主要通过转录因子和微小RNA(MicroRNA,MiR)的方式进行造血细胞内部的调控。已知有许多转录因子可对造血干细胞的数量和分化进行调控,包括GATA2、SCL、LMO2、Notch、MyB、HOXB4、HOXA9、RUNX1、RBTN2、EKLF、PAX5、IKaros、PU.1和C/EBP等。微小RNA的调控是通过表观遗传学原理进行造血调控。已知miR-181a与T淋巴细胞生成有关;miR-223在粒细胞分化、成熟和功能中发挥作用,并且在红细胞生成过程也有一定作用;在红细胞生成过程中,miR-144和miR-451也是必需的;miR-155在巨核细胞生成过程中发挥某种作用。
【血液系统疾病分类与常见的症状和体征】
(一)血液系统疾病的分类
包括原发于血液系统(如白血病等)和主要累及血液系统的疾病(如缺铁性贫血等)。许多其他系统疾病有血液方面改变者,只能称为系统疾病的血液学表现。
血液系统疾病一般可分为:①红细胞疾病;②白细胞疾病;③出血性疾病,已扩大为“止血与血栓”的范畴。近年来在上述分类基础上再进一步细分:造血干细胞疾病,红细胞疾病,粒细胞疾病,淋巴、组织细胞疾病,血小板疾病,凝血因子疾病等。2008年WHO发表的造血和淋巴组织肿瘤的WHO分型,将造血系统肿瘤进一步分为骨髓增殖性肿瘤,髓系和淋系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多及 PDGFRA 、 PDGFRB 或 FGFR1 异常,骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤,骨髓增生异常综合征,急性髓系白血病和相关前体细胞肿瘤,系列不明急性白血病,淋系前体细胞肿瘤,成熟B细胞肿瘤,成熟T细胞和NK细胞肿瘤,霍奇金淋巴瘤,组织细胞和树突状细胞肿瘤,移植后淋巴增殖性疾病。该分类将为国际上造血系统肿瘤的统一分型起重要作用。
(二)血液系统疾病常见的症状和体征
1.贫血
各种贫血综合征如缺铁性贫血、巨幼细胞贫血、再生障碍性贫血、铁粒幼细胞性贫血、溶血性贫血等都以贫血为共同表现。血液系统肿瘤如白血病、骨髓瘤、恶性组织细胞病等都可以贫血为首发表现,出血性疾病也可引起贫血。各系统疾病均可引起贫血,如慢性肾病、慢性肝病、各种病原所致的慢性感染、结缔组织病、恶性肿瘤、各种原因的失血等。贫血引起的症状,与红细胞减少引起组织和器官慢性缺氧及由缺氧所致的代偿表现有关。皮肤、黏膜苍白是贫血患者共同的体征,但皮肤、黏膜苍白也见于末梢毛细血管充盈不足或痉挛,如受寒、休克、虚脱及主动脉瓣关闭不全等。贫血的苍白在口唇、甲床、手心最为明显。急性失血性贫血可引起血容量减少;急性血管内溶血可致急性肾衰竭;慢性严重贫血,血红蛋白低于30g/L常导致贫血性心脏病,发生心力衰竭可致死。
2.出血
由于机体正常止血功能障碍所引起的自发性出血,或受伤后出血难止,有出血倾向的疾病称出血性疾病。皮肤、黏膜出血是出血性疾病共同的首起表现,如皮肤瘀点(直径<2mm)、紫癜(3~5mm)、瘀斑(直径>5mm)、血肿(片状出血伴皮肤显著隆起),亦可表现为鼻出血、齿龈渗血和月经过多等。一般皮下的点状出血多为毛细血管性出血;皮下瘀斑或月经量增多常为血小板量和质的异常;深部肌肉血肿及关节腔出血多为凝血机制障碍。手术中出血较重,局部压迫止血效果较持久者多为血管或血小板异常;手术中出血不太严重但术后却有严重渗血,局部压迫止血效果不持久者多为凝血机制异常所致。皮肤紫癜的特点也有助于鉴别。内脏出血,如血尿、消化道出血、颅内出血等常是出血性疾病的严重表现,颅内出血可致死。
3.发热
淋巴瘤、白血病、恶性组织细胞病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、噬血细胞综合征及粒细胞缺乏症等的首起表现。血液系统疾病发热的机制主要包括两方面:其一是因粒细胞减少、免疫功能减退引起的各种病原体感染,为感染性发热;其二是血液系统疾病本身引起的发热,大多系肿瘤性发热,其中淋巴瘤和恶性组织细胞病等可引起不明原因的长期发热,有时成为临床上的“发热待查”,一时难以明确诊断。霍奇金淋巴瘤常可引起特征性周期性发热,亦称Pel-Ebstein热。
4.淋巴结、肝、脾大
主要见于造血系统肿瘤浸润或因骨髓病变引起的髓外造血。可见于淋巴瘤、淋巴细胞白血病(急性和慢性)、粒细胞白血病(急性和慢性)、浆细胞病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症和恶性组织细胞病、原发性骨髓纤维化、类脂质沉积症等。溶血性贫血尤其是血管外因素引起的,以及脾功能亢进等都可致脾大。
【血液系统疾病的诊断方法】
(一)基本方法
主要还是依靠详细地病史询问,全面地体格检查,结合有针对性的实验室检查,用正确的临床思维进行分析,一般都能获得正确的诊断。由于许多其他系统疾病都可以有血液学表现,如贫血、白细胞增多和减少、血小板减少、高球蛋白血症等;而血液系统疾病的某些临床表现,如发热,淋巴结、肝、脾大,又常见于其他系统疾病,缺乏特异性。因此,对血液科的临床医师来讲,必须具有扎实的内科基础才能对血液系统疾病进行正确的诊断。
(二)自动血细胞分析仪和外周血涂片检查
各医院普遍采用5分类分析仪,用减压管静脉采血,EDTA盐抗凝(对血细胞形态影响最小)。同时获得血红蛋白量(Hb)、红细胞数、血细胞比容(HCT)、红细胞体积分布宽度(RDW)、红细胞平均体积(MCV)、红细胞平均血红蛋白量(MCH)、红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)、白细胞数、白细胞分类计数、血小板计数、平均血小板体积(MPV)、血小板比积(PCT)、血小板分布宽度等多项参数,如采用全套血常规(complete blood count,CBC)仪,尚可报告网织红细胞参数。自动血细胞分析仪的精密度大大超过以往手工显微镜计数板法,因此提高了血细胞计数的正确性,但必须注意某些因素可影响自动仪计数的正确性,如高浊度的血浆可导致红细胞、白细胞计数的假性增高,血浆中具有冷凝集素、冷球蛋白可使红细胞计数假性降低、MCV假性增高,需注意鉴别。为了血液病的正确诊断,还必须强调制作一张高质量的外周血涂片进行人工分类计数和观察细胞形态改变,因为迄今尚无一台自动分析仪可以完全替代显微镜进行细胞形态学检查。
(三)骨髓检查
临床上骨髓检查习惯上指骨髓细胞形态学检查。实际上骨髓检查的含义更广,它不仅包括细胞形态学检查,而且包括骨髓活组织检查即骨髓病理学检查、骨髓细胞电镜检查、遗传学检查、分子生物学检查及骨髓造血祖细胞培养等。虽然目前分子生物学发展迅猛,但迄今骨髓细胞形态学仍然是血液系统疾病最基本的诊断方法。分析骨髓涂片细胞形态学检查结果必须有两方面的认识,一是骨髓穿刺涂片检查代表穿刺点的骨髓造血情况,这里要考虑抽样误差的问题;其二是骨髓液来自血窦血,因此混入周围血是很自然的,骨髓小粒才是真正的造血组织,因此千万不要忽视骨髓小粒检查在估计骨髓增生情况中的意义。
(四)流式细胞术
流式细胞仪(flow cytometer,FCM)是20世纪70年代中期发展起来的一种高度自动化分析单个细胞生物学特性的仪器。FCM具有在流动状态测量细胞和分选功能,因此标本必须是单个细胞悬液,可以是活细胞、固定的细胞或由病理组织制成的单个细胞。在流动状态下的单个细胞依次通过测量区时,细胞被激光准确地瞄准后,其大小、颗粒性和所标记的特殊荧光信号,以光散射、光阻抗、荧光强度的电子信号,通过计算机分析,并可作图分析。目前临床普遍采用的仪器可以测定每个细胞3种或4种荧光物质,好的仪器甚至可测定6~8种或10种以上的荧光物质。FCM分选功能可将待检的细胞群从混杂的细胞群中分选出来,纯度可达95%~99%以上。FCM已成为血液病临床诊断、疗效监测和研究不可缺少的工具。FCM-免疫分型在血液恶性肿瘤的诊断中具有极其重要的地位,目前国际上公认三色或四色免疫荧光直接标记的CD45/SSC设门法,CD45以对数坐标示荧光强度,SSC以线性坐标示细胞的颗粒性,由于CD45表达于所有的白细胞,在CD45/SSC二维散点图上可清楚显示5个细胞群,并可将原始细胞群在图中显示出来,依据异常细胞的免疫表型,即可确定异常细胞的所属系列和分化程度。FCM在红细胞病中应用最广的是对阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的诊断,PNH血细胞可以CD59和CD55单抗标记全血用FCM测定其表达的荧光强度确定錨蛋白缺失程度,亦可用荧光素Alexa488标记的FLAER测定PNH细胞。此外,FCM尚可应用于造血干/祖细胞计数,细胞周期和DNA倍体测定,细胞凋亡、残存白血病细胞测定及细胞免疫功能的测定等。
(五)细胞遗传学和分子生物学技术
染色体核型分析和FISH分析对于恶性血液病的诊断起着越来越重要的作用。分子生物学技术已深入到白血病和淋巴增殖性疾病的基因诊断和分型。慢性粒细胞白血病的 BCR / ABL1 融合基因,急性早幼粒细胞白血病的 PML / RARA 融合基因, BCR / ABL1 阴性 MPN的 JAK2V617F 突变、 JAK2 外显子12突变、MPL515突变,伴嗜酸性粒细胞增多髓系肿瘤的 PDGFRA / B 或 FGFR 突变,急性髓系白血病的 FLT3 突变,以及免疫球蛋白重链(IgH)和T细胞受体(TCR)基因的重排,都已在临床上广泛应用。应用定量PCR(qPCR)或RT-PCR方法检测 mdr1 mRNA,可用于多药耐药的诊断。基因芯片技术已用来筛选致病基因,分子生物学技术也已广泛用于遗传性血液病的诊断和产前诊断。由于血友病A的因子Ⅷ基因突变主要为内含子22倒位和异质性极强的点突变,国内已开始应用LD-PCR进行内含子22倒位的检测,用于血友病A的产前诊断。
(六)影像学诊断
X线淋巴造影、 99m Tc-Dextran(右旋糖酐)淋巴显像的应用,使对淋巴瘤深部病灶的诊断成为可能,还能应用于放、化疗效果的评价以及复发的诊断。 67 Ga扫描对淋巴瘤纵隔病变有高度灵敏性,正电子发射计算机断层显像(PET)系定量代谢显像技术,应用PET/CT检测淋巴瘤病灶尤其是深部病灶其诊断价值优于CT。 99m Tc-Dextran全身骨显像对多发性骨髓瘤骨病变的灵敏度要高于X线检查。磁共振成像(MRI)在检出骨髓疾病方面比其他影像学检查更具有优越性。MRIT 2 * 值可用于血色病的诊断。
【血液系统疾病的治疗方法】
(一)补充治疗
如缺铁性贫血的铁剂治疗、缺乏叶酸或维生素B 12 引起的巨幼细胞贫血,应补充叶酸或维生素B 12 。遗传性或获得性凝血因子缺乏患者,目前能提供的补充治疗凝血因子制剂有新鲜冷冻血浆、冷沉淀物、纤维蛋白原、因子Ⅷ浓缩物、vWF浓缩物、因子Ⅸ浓缩物、凝血酶原复合物浓缩剂及基因重组凝血因子等。成分输血实质上也是补充治疗。肾性贫血补充红细胞生成素,也可以看成内分泌激素的替代治疗。
(二)免疫治疗
免疫抑制治疗适用免疫机制介导的血液病,如原发性再生障碍性贫血、纯红细胞再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少症等,均可选用免疫抑制治疗,包括肾上腺皮质激素、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、环孢素、大剂量静脉应用丙种球蛋白等。免疫失调在许多血液病的发生发展中起重要作用,适用免疫调节剂治疗。靶向免疫治疗是近年来治疗白血病和淋巴瘤一种重要手段,如抗CD20单抗,CD52单抗、抗CD33单抗、抗CD22单抗及嵌合型抗原受体基因修饰的T细胞(CAR-T)等。树突状细胞可以“细胞疫苗”形式用于抗肿瘤治疗。
(三)抗肿瘤化学治疗
对血液恶性肿瘤的主要治疗方法仍是抗肿瘤化学治疗。近代肿瘤化学治疗(化疗)始于20世纪40年代,到60年代末,大部分目前常用的化疗药物都已出现,并且开始认识到肿瘤细胞动力学及化疗药物药代动力学的重要性,依据肿瘤细胞动力学设计了联合化疗方案。到了70年代,已有不少成熟的联合化疗方案,80年代起由于支持疗法的发展,特别是细胞因子的应用,使抗肿瘤化学治疗的剂量有可能加大,实验证明,化疗剂量增加1倍,其杀伤力可达10倍,出现了以中剂量/大剂量阿糖胞苷为主的联合化疗方案,以及大剂量甲氨蝶呤为主的治疗方案,柔红霉素应用大剂量(90mg/m 2 )可获得比标准剂量(45mg/m 2 )治疗 AML有更高的完全缓解率(70.6%对57.3%)及更长总生存时间(23.7个月对15.7个月)。血液肿瘤应按WHO标准分型,不同细胞遗传学预后分层和不同治疗反应采用不同治疗策略是提高抗肿瘤化疗效果的关键。
(四)造血细胞因子
20世纪80年代中期,由于DNA重组技术的发展,可以生产大量高纯度的造血细胞因子,为其临床应用开辟了广阔的前景,现重组技术生产的干扰素、红细胞生成素、血小板生成素和集落刺激因子已在临床上广泛使用,积累了不少经验。干扰素α对毛细胞白血病有显效。红细胞生成素对肾性贫血取得了显著疗效,和血液透析联合应用大大改善了慢性肾衰竭患者的生存质量,红细胞生成素还对内源性红细胞生成素分泌减少性贫血,以及伴有继发性铁过载的贫血患者纠正贫血提供了有效的措施。集落刺激因子的应用使造血系统恶性肿瘤的大剂量化疗得以保证,可使粒细胞缺乏时间缩短、程度减轻、并发感染的机会减少、住院天数缩短,从而大大提高了恶性血液病的治疗效果。
(五)造血干细胞移植
造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)在20世纪80年代开始发展迅速,其适应证已从造血系统肿瘤扩展到实体瘤及某些遗传性疾病。近年来我国造血干细胞移植也有显著发展,每年进行异基因HSCT的例数已达到1000例以上,而且疗效接近国际水平。我国血缘半相合移植的水平已走向世界的前列,利用其治疗高危或难治性急性白血病已获得与非血缘全相合移植相似的疗效,造血干细胞重建时间及移植相关死亡和后者亦无明显差别,解决了我国供体来源相对困难的问题。异基因HSCT现已成为一种常规治疗方法,其疗效好,但是一种高风险的治疗手段,目前主要用于初次完全缓解(CR1)急性白血病的根治性治疗,特别适用于高危病例,并且异基因HSCT的适应证也已扩展到难治和致命性其他血液病。自体HSCT因其来源不受限制、患者年龄可以相对较大、移植相关死亡率较低,国内已广泛开展,但其主要缺点是复发率较高,AML CR1患者做自体HSCT,至今尚无足够的资料认为优于强化疗,因此目前主要用于侵袭性非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤的治疗,也可作为AML患者缓解后治疗的组成部分。
(六)基因治疗和分子靶向治疗
基因治疗(gene therapy)目前局限于单基因缺陷引起遗传性血液病等治疗,且尚处于临床前阶段。分子靶向治疗(molecular target therapy)直接作用于靶基因或其表达产物而达到治疗目的,我国首次发现全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)具有协同分子靶向治疗作用(降解PMLRARA)使急性早幼粒细胞白血病(APL)的5年总生存率(OS)、无事件生存率(EFS)、无复发生存率(RFS)分别达92%、89%和95%。甲磺酸伊马替尼(格列卫)是一种高度特异的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),是针对Ph + 白血病基因产物的分子靶向药物,目前第二代TKI也已在临床使用。采用表观遗传学原理的药物,如干扰DNA甲基化(5-氮杂胞苷)和DNA甲基转移酶抑制剂(地西他滨)用于骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗,都在临床广泛应用。
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