第六章 疼痛药理学
药物在疼痛治疗必不可少,几乎所有的疼痛病人都需要使用药物进行治疗,其中约70%的患者单纯依靠药物即可解除病痛,其余的患者在采用神经阻滞、微创治疗、理疗等过程中也经常应用疼痛治疗药物。因此掌握疼痛相关的药物治疗知识是疼痛诊疗的基础。疼痛治疗药物种类繁多,新药也不断研新上市,要求疼痛诊疗医生认真学习掌握。
第一节 麻醉性镇痛药
麻醉性镇痛药是中枢性镇痛药,能解除或减轻疼痛。其药效强,使用广泛,尤其在癌痛治疗中发挥重要作用。按照其受体功能和亲和力分为:①激动剂,如吗啡;②部分激动剂,如丁丙诺非,丁啡喃;③混合激动-拮抗剂,如纳布啡;④拮抗剂,如纳洛酮。根据药物来源可分为:①天然存在的生物碱,如吗啡、可待因;②半人工合成的阿片生物碱,如海洛因;③人工合成的化合物,如哌替啶;以及④内源性阿片肽,如脑啡肽、强啡肽。上述四类药物间,甚至同类药物间也有不同的药效动力学和药代动力学特点。
一、可待因
可待因(codeine)又称甲基吗啡,是阿片所含的一种生物碱,在阿片中含量约0.5%。口服容易吸收,大部分在肝内代谢为无药理活性的产物。约10%的可待因脱甲基后,转变为吗啡。研究显示可待因是通过在体内转变为吗啡而发挥镇痛作用。可待因的镇痛作用为吗啡的1/12,镇痛持续时间与吗啡相似。镇咳作用较强,可用于剧烈、阵发性、痉挛性干咳,在镇咳剂量时,呼吸抑制作用轻微,是临床上常用的中枢性镇咳药。可待因的镇静作用不明显,呼吸抑制、呕吐、欣快感及成瘾性弱于吗啡,与吗啡具有交叉耐受性。
临床上可待因常用于中等程度的疼痛,与非甾体抗炎药(NSAIDs)联合应用可使镇痛作用增强。严重疼痛单纯使用可待因镇痛效果欠佳,配合局麻或全麻镇静镇痛效果较好。可待因口服常用量15~30mg,1日3次,口服最大镇痛剂量可高达60mg,镇咳剂量为15mg。
二、羟考酮
羟考酮(oxycodone)又称羟二氢可待因,为中效阿片类镇痛药。镇痛效果和吗啡类似。镇痛机制主要是通过κ受体介导,羟考酮对κ受体结合力强于对μ受体结合力。其镇痛作用无封顶效应,同时具有抗焦虑和精神放松作用。口服吸收快,约120分钟血药浓度达到高峰,半衰期约为2~3h。口服镇痛效力为注射给药的50%,其在肝脏代谢为去甲羟考酮,与原形药物一起从尿排出。
1. 氨酚羟考酮胶囊
又称泰乐宁是羟考酮与对乙酰氨基酚的复方制剂,每粒胶囊含盐酸羟考酮5mg,对乙酰氨基酚500mg,具有麻醉性镇痛药和NSAIDs药物的双重作用。用于术后疼痛可每次口服1~2粒,间隔4~6h重复用药1次;对于重度疼痛的病人或某些对麻醉类止痛药产生耐受性的病人可超过推荐剂量服用。氨酚羟考酮胶囊适用于癌痛“三阶梯治疗”的第二、三阶梯,尤其是第二阶梯治疗阶段。其常见的不良反应有恶心、呕吐、头晕、嗜睡、便秘,但发生率低,症状不明显,且均为一过性;呼吸、血压、心脏功能影响轻微。
2. 盐酸羟考酮控释片
盐酸羟考酮控释片(oxycontin)又称奥施康定,是1996年引入临床作为吗啡控释片的替代品。其作用时间长,药代动力学特征明确,代谢产物无临床活性,副作用少。盐酸羟考酮控释片生物利用度60%~87%,是吗啡的2~3倍,等效止痛作用强度是吗啡的2倍,口服后起效迅速,无封顶效应。血药浓度与药效作用之间相关性好,剂量易于稳定。口服后血浆清除半衰期约4.5h,代谢物主要经肾脏排泄。临床重复给药,在第8、40和48周测定血药浓度,未发现羟考酮及其代谢产物蓄积现象。
盐酸羟考酮控释片采用AcroContin控释技术,38%羟考酮快速释放,62%持续缓慢释放,服药后出现双吸收时相,快吸收相半衰期为37分钟,慢吸收相半衰期为6~7h。服药后1h内迅速起效,持续稳定止痛12h左右。主要用于癌性疼痛、带状疱疹后神经痛、大手术后疼痛、骨关节炎和脊髓疾病等中重度疼痛治疗。初始用药为10mg,每12小时1次,必须整片吞服。根据病情调整剂量,1~2天调整1次,按30%~50%剂量递增。
盐酸羟考酮控释片不良反应由羟考酮引起,包括便秘、恶心、呕吐、头晕、瘙痒、头痛、口干、多汗、思睡和乏力;抽搐、定向障碍、情绪改变等不良反应罕见。服药过量也可能发生呼吸抑制,对有缺氧性呼吸抑制、颅脑损伤、麻痹性肠梗阻、急腹症、胃排空延迟、慢性阻塞性呼吸道疾病,及已知羟考酮过敏、正在使用或停用单胺氧化酶抑制剂不到2周者、孕妇或哺乳期妇女禁用。在手术前或手术后24h内不宜使用。突然停止服用盐酸羟考酮控释片可能出现戒断综合征,需重新进行阿片类药物的治疗,在对症治疗的情况下逐渐减少奥施康定的剂量。
三、哌替啶
哌替啶(pethidine)又名度冷丁(dolantin)、唛啶(meperidine),是人工合成的苯基哌啶类阿片类镇痛药,其作用机制与吗啡相同,主要是激动μ阿片受体。哌替啶镇痛强度为吗啡的1/10~1/8,肌内注射50mg,可使痛阈提高50%,注射125mg,使痛阈提高75%。肌肉注射后10分钟可产生镇痛、镇静作用,镇痛作用2小时内最明显,4小时作用消失。哌替啶为强效镇痛药,适用于各种剧痛,如创伤性疼痛、手术后疼痛,还可作为局麻和复合麻醉的辅助用药。对内脏绞痛应与阿托品配伍应用。用于分娩止痛时,须严密监护其对新生儿的呼吸抑制作用。由于哌替啶的作用时间较短、毒性代谢产物半衰期长、易蓄积等缺点,慢性重度疼痛的晚期癌症病人不宜长期使用哌替啶镇痛。哌替啶静脉注射可治疗椎管内麻醉后寒战,椎管内单次给药20mg可较好地治疗术后疼痛。
哌替啶不良反应类似于吗啡,但程度较轻。治疗剂量时可出现恶心、呕吐、出汗、轻度眩晕、心动过速和直立性低血压等,10%~20%病人用药后出现欣快感,久用可成瘾。哌替啶与吗啡在等效镇痛剂量时,抑制呼吸的程度相等,剂量过大可明显抑制呼吸。长期应用后可产生震颤、抽搐、肌痉挛、癫痫大发作等神经毒性症状,纳洛酮不能完全拮抗哌替啶引起的惊厥。室上性心动过速、颅脑损伤、颅内占位性病变、慢性阻塞性肺疾患、支气管哮喘、严重肺功能不全等禁用。严禁与单胺氧化酶抑制剂同用。
四、曲马朵
曲马朵(tramadol)是人工合成的中枢性镇痛药,兼有弱阿片和非阿片两种性质。研究证实曲马朵至少通过两种截然不同但又互补的作用机制而产生镇痛作用,其阿片性质类似μ、κ和δ阿片样受体,但其亲和力低,对μ受体亲和力相当于吗啡1/6000,对κ和δ受体的亲和力仅为对μ受体的1/25。曲马朵的非阿片性质是通过抑制神经元突触对去甲肾上腺素的再摄取,增加神经元外5-羟色胺浓度,从而增强中枢神经系统对疼痛的下行性抑制作用而产生镇痛作用。
曲马朵镇痛强度约为吗啡的1/10,少数患者可产生欣快感,镇静作用较哌替啶稍弱,镇咳作用约为可待因的50%。治疗剂量不抑制呼吸,对心血管系统基本无影响,也无致平滑肌痉挛作用,不会引起便秘及排尿困难。曲马朵口服后20~30分钟起效,30~45分钟达峰值,作用时间3~6h;肌内注射后1~2h产生峰效应,镇痛持续时间约5~6h。主要用于中重度疼痛,对各种类型的慢性癌性疼痛和非癌性疼痛,包括神经源性疼痛均有效。曲马朵剂型有胶囊、针剂、滴剂、栓剂以及缓释片剂。成人用量为每次50~100mg,每日2~3次,1日用量不宜超过400mg。盐酸曲马朵缓释片(奇曼丁)口服每次50~100mg,每日2次。
曲马朵不良反应偶见出汗、思睡、头晕、恶心、呕吐、纳差及排尿困难为多见。个别病例有皮疹、心悸、体位性低血压等,在疲劳时更易产生。曲马朵与镇静催眠药合用有增效作用。酒精、安眠药、镇痛剂或其他中枢神经系统作用药物急性中毒、严重脑损伤、意识模糊和呼吸抑制患者禁用。肝肾功能不全、心脏病、孕妇及哺乳妇女应慎用。应注意曲马朵长期应用时可有潜在一定程度的耐药性和成瘾性。
五、吗啡
吗啡(morphine)通过激动体内阿片受体而产生镇痛作用。药物主要作用于脊髓、延髓、中脑和丘脑等痛觉传导区间阿片受体,提高痛阈,发挥强大的镇痛作用。吗啡对躯体和内脏疼痛均有镇痛效果,对持续性钝痛效果优于间断性锐痛,疼痛出现前应用可发挥超前镇痛效果,较疼痛出现后应用效果更佳。吗啡还作用于边缘系统阿片受体,消除疼痛引起的焦虑、紧张等情绪反应,甚至产生欣快感。吗啡主要用于严重创伤、战伤、烧伤和术后等急性疼痛,以及晚期癌症和背部手术综合征等慢性顽固性疼痛。心肌梗死而血压尚正常者,应用吗啡可使病人镇静镇痛,减轻心脏负担。心源性哮喘应用吗啡可使肺水肿症状有所缓解。因吗啡的平滑肌兴奋作用较强,不应单独用于内脏绞痛,可与阿托品等解痉药合用。吗啡对源于躯体的持续性疼痛效果好,其次是持续性内脏疼痛;对间断性躯体疼痛、间断性内脏疼痛、神经病理性疼痛或运动活动引起的疼痛效果差。
吗啡有多种制剂,包括片剂、胶囊、针剂、控释片、高浓度口服液、栓剂等。吗啡的个体耐受差异大,剂量应因人而异。吗啡剂型多给药途径也很多,可经皮肤,口鼻黏膜、胃肠道、直肠、静脉、肌肉和椎管内给药。通常口服吗啡5~30mg/次,4~6h一次;皮下或肌肉注射10mg/次,肌注后15~30分钟起效,45~90分钟产生最大效应,镇痛作用持续4~6h,每4h~q6给药一次。
应用吗啡可产生强大镇痛作用,同时也产生一些不良反应。常见恶心、呕吐、嗜睡、眩晕、呼吸抑制、便秘、排尿困难、胆绞痛等。偶见瘙痒、荨麻疹、皮肤水肿等过敏反应。吗啡具有成瘾性和耐受性等,但对于晚期中重度癌痛和持续性顽固性疼痛患者,少见依赖及成瘾现象。吗啡急性中毒的主要症状为昏迷、呼吸深度抑制、瞳孔极度缩小、两侧对称呈针尖样,血压下降、皮肤湿冷,可因严重缺氧致循环衰竭、休克死亡。急性中毒后应给氧、人工呼吸、维持循环稳定。同时静脉注射拮抗剂纳洛酮0.005~0.01mg/kg,并根据情况静脉持续输注。在临床疼痛治疗中,为了增强吗啡镇痛效应,减少吗啡用量和副作用,常采用联合用药的措施,如吗啡与非甾体类抗炎药、可乐定、氯胺酮、新斯的明等联合用药。
婴儿、孕产妇、哺乳期妇女、肝功能严重不全者,以及呼吸抑制、支气管哮喘、肺源性心脏病代偿失调、颅内压增高、颅脑损伤、未确诊的急腹症等病人忌用吗啡。
吗啡控释片(美施康定,美菲康)在20世纪80年代后期引入临床。吗啡控释片可使药物恒定释放,达到稳态时血药浓度波动较小,口服1h起效,作用可持续12h。常用于癌性疼痛和其他顽固性疼痛。成人每隔12h服用1次,必须整片完整地吞服。根据疼痛程度、年龄等因素决定用药剂量,以完全止痛24h为准。一般由10~20mg/次,2次/日开始,根据效果调整。对已经服用过弱吗啡类或吗啡的病人可由30mg每日2次开始,根据镇痛效果,酌情增加或减少25%~50%,逐步调整至合适为止。
六、美沙酮
美沙酮(methadone)为μ阿片受体激动药,镇痛作用与吗啡相似,镇痛效果好。美沙酮最大的优点为胃肠道吸收效果好,口服为其主要给药途径,极少经胃肠道外给药。服用后30分钟左右起效,维持约6~8h。其血浆蛋白结合率高(87.3%),长期使用有蓄积风险,并可产生吗啡样依赖。本品起效慢、作用时效长,适用于慢性疼痛,但其止痛常不够完全;对急性创伤疼痛起效迟缓,较少使用。其对神经病理性疼痛效果优于吗啡。美沙酮还可用于阿片、吗啡及海洛因成瘾者的脱毒治疗。
美沙酮使用后数日体内药物浓度才能达到稳态。在第2~3日可每4~6h口服一次,之后改为6~12h甚至到24h口服一次。成人口服每6~8h一次,剂量根据疼痛强度、年龄和既往应用镇痛药的情况而定,以完全止痛为准。一般由每次5~7.5mg,3次/日开始,以后根据效果调整。晚期癌症患者用量可达20~30mg,每4h一次口服。
美沙酮的不良反应与吗啡相近,主要为恶心、呕吐、眩晕和嗜睡,长期应用可出现药物依赖,但较吗啡少。此外美沙酮的不良反应还有性功能减退,男性使用后精液少,且可有乳腺增生。
七、丁丙诺啡
丁丙诺啡(buprenorphine)又名叔丁啡、布诺啡,为μ阿片受体激动药。其镇痛强度是吗啡的30倍,药物依赖性近似吗啡。丁丙诺啡起效慢,作用持续时间长,舌下用药15~45分钟起效,维持6~8h。肌内注射后5分钟起效,作用维持4~6h。主要用于中、重度疼痛,包括各类手术后疼痛、癌症疼痛、烧伤后疼痛、脉管炎引起的肢体疼痛、心绞痛和其他内脏痛等。舌下含服0.2~0.8mg次/,1次/6~8h;肌内注射或缓慢静脉注射,0.15~0.4mg/次。
丁丙诺啡常见不良反应包括头晕、嗜睡、恶心、呕吐、出汗、头痛、皮疹,其程度均较吗啡轻。需要注意纳洛酮不能逆转其呼吸抑制作用,在颅脑损伤、呼吸抑制及老弱病人慎用。久用可产生依赖性,戒断症状常于停药30h后出现,持续2周以上,但程度较吗啡轻。
八、芬太尼及其衍生物
芬太尼(fentanyl)及其衍生物舒芬太尼(sufentanil)、阿芬太尼(alfentanil)、瑞芬太尼(remifentanil)均为人工合成的苯基哌啶类麻醉性镇痛药,为μ型阿片受体激动剂。目前不仅是复合全麻中常用药,临床上还通过硬膜外或静脉给药广泛用于术后疼痛、创伤性急性痛和分娩镇痛。芬太尼的镇痛强度约为吗啡的100~180倍,起效快,静脉注射后立即生效,持续作用时间短约30分钟。联合芬太尼1~5μg与0.05%~0.15%布比卡因可用于硬膜外持续镇痛;静脉注射芬太尼50~100μg/次和丙泊酚2mg/kg可用于人工流产术。一般不良反应为眩晕、视物模糊、恶心、呕吐、低血压、胆道括约肌痉挛等,偶有肌肉抽搐。严重不良反应为呼吸抑制、窒息、肌肉僵直及心动过缓,如不及时治疗,可发生循环抑制、呼吸停止,甚至心跳骤停。芬太尼有成瘾性,但较其他阿片类药物轻。芬太尼及其衍生物在芬太尼类药物过敏、支气管哮喘、呼吸抑制、重症肌无力,以及正在使用单胺氧化酶抑制剂(如苯乙肼、帕吉林等)的病人禁用。
芬太尼透皮贴剂(多瑞吉,durogesic)于1991年应用于临床,是目前唯一的经皮贴敷给药的阿片类制剂,主要用于治疗癌痛和慢性顽固性疼痛,包括一些神经病理性疼痛。该药具有使用方便、镇痛效果确切等优点。首次使用后,芬太尼经皮肤持续释进入血液循环,6~12小时药物血浆浓度可产生镇痛效应,12~14小时血药浓度达稳态,镇痛作用维持72小时。药物初始剂量选择应根据病人个体情况进行调整,依据病人年龄、体质、全身状况及阿片类镇痛药使用情况分别对待。未曾使用阿片类药物者,一般从25μg/h开始使用,72小时更换1次。药物使用过程中根据镇痛效果调整剂量,一般参照VAS评分进行调整。当VAS<3维持原有剂量;6>VAS>3,剂量增加25%~50%;VAS>7,剂量增加75%~100%。当用量达到300μg/h仍不能控制疼痛时,应视为无效而改用其他镇痛药。而在芬太尼透皮贴剂撤除即刻,皮内的芬太尼还在持续进入血液,其血药浓度约17小时下降50%。如同时应用其他替代药品,则应从小剂量开始,缓慢逐渐增加,避免药物作用叠加。
第二节 非甾体抗炎药
非甾体抗炎药(NSAIDs)通过抑制环氧化酶(COX)来减少前列腺素(PG)合成,从而在中枢和外周发挥解热、镇痛、抗炎与抗风湿作用。NSAIDs具有中等程度的镇痛效应,对各种疼痛都有一定的镇痛作用,该类药物均有封顶效应,但长期应用无耐受性和成瘾性。根据其对环氧化酶(COX)作用的选择性,NSAIDs分为非选择性COX抑制剂和选择性的COX-2抑制剂。非选择性COX抑制剂在介导消炎、镇痛、解热效应的同时,可引起胃肠道反应、肾功能损害和抑制血小板凝集。COX-2抑制剂减少了COX抑制剂的副作用,在发挥解热、抗炎和镇痛的作用同时,其胃肠道和肾脏功能损害较非选择性COX抑制剂小。
一、布洛芬
布洛芬(ibuprofen)为苯丙酸类非甾体消炎镇痛药,抑制花生四烯酸代谢中的COX,减少PG合成。具有较强的解热、镇痛和抗炎作用。该药抑制COX-2的选择性较强,使用后主要抑制炎症部位的PG合成,其抗炎作用较其他作用突出。布洛芬主要用于减轻中度疼痛,如关节痛、神经痛、肌肉痛、偏头痛、头痛、痛经、牙痛。临床上用于关节炎或痛风时,可明显缓解症状,消除关节肿、痛,但无降低病人血尿酸含量的作用。
布洛芬口服易吸收,与食物同服时吸收减慢,但吸收量不减少。血浆蛋白结合率为99%。服药后1~2小时血药浓度达峰值,一次给药后半衰期一般为1.8~2小时。成人用量为每次200~400mg,1日3~4次,给药最大限量为每日2.4g。布洛芬主要在肝内代谢,60~90%经肾由尿排出,24小时内可完全排出。
布洛芬不良反应程度较阿司匹林轻,主要表现为恶心、呕吐、胃烧灼感或轻度消化不良等,长期应用可能会出现胃肠道溃疡及出血。溃疡病和出血倾向者应慎用。对其他NSAIDs药过敏者、孕妇及哺乳期妇女禁用。
芬必得(fenbid)是布洛芬的缓释制剂,适用于成人及12岁以上儿童,药物耐受性好、副作用低,主要是肠胃不适、皮疹、头痛、耳鸣。服用芬必得后血药浓度2~3h达到峰值,血浆半衰期4~5h,能维持12h药效而无药物蓄积作用。成人每次服用300~600mg,每12h一次,必须整粒吞服;不可与其他NSAIDs药物同时服用;用药期间不要饮酒。
二、双氯芬酸钠
双氯芬酸钠(diclofenac sodium)是苯丙醇酸衍生物,同其他NSAIDs药物一样通过抑制COX活性,减少体内PG的合成发挥抗炎、镇痛和解热作用。主要用于类风湿性关节炎、骨性关节炎和强直性脊椎炎等。药物口服后2h血药浓度达峰值,肌肉注射15分钟达到血药浓度高峰,半衰期1.2~1.8h。药物不良反应较多但程度轻,主要为胃部不适、烧灼感、反酸、纳差、恶心、腹痛和便秘等,少数患者可出现溃疡、出血和穿孔。已知胃肠道溃疡,或对乙酰水杨酸等其他含有COX抑制剂的药物过敏、诱发哮喘、荨麻疹等患者禁用。15%的患者出现转氨酶升高,应在治疗后8周进行肝功能测定,如出现肝功能异常或肝脏疾病相关的临床症状停用药物。
奥湿克(arthrotec)是双氯芬酸钠的肠溶片,每片药物内层含双氯芬酸钠50mg,外层含胃肠道黏膜保护剂米索前列醇200μg,能够避免双氯芬酸钠对胃肠道的损害作用。临床常用于缓解类风湿性关节炎、骨性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎等各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状,此外还可用于各种软组织疼痛、原发性痛经、牙痛和头痛等。与其他NSAIDs药物相比,尤其适用于伴有胃肠道不适的疼痛病人。成人用量为口服100~150mg/日,分2~3次服用。由于米索前列醇可引起子宫平滑肌收缩,因此禁用于孕产妇。
扶他林乳胶剂通用名是扶他林乳胶剂/双氯芬酸二乙胺乳,为白色或淡黄色乳脂样凝胶,外用后可迅速渗透皮肤到达患处,发挥镇痛抗炎作用,能够缓解运动损伤、腰酸背痛和风湿疼痛。全身不良反应少见,可偶发局部不良反应,包括过敏性或非过敏性皮炎,表现为瘙痒、皮肤发红、丘疹和水泡等。使用时按疼痛面积确定剂量,通常每次使用约3~5厘米,轻轻揉搓使药物渗透皮肤,一日3~4次。注意该药物禁用于破损皮肤或感染性创口;禁止接触眼睛和黏膜;不可入口。药物使用一周疼痛未缓解者,应咨询医师后再确定后续治疗方案。
三、氯诺昔康
氯诺昔康(lornoxicam)又名可塞风,是噻嗪类衍生物,药物作用于中枢神经系统和外周疼痛区域,有较强的镇痛和抗炎作用。作用机制包括①在外周通过抑制COX活性而抑制炎症部位前列腺素合成,减少炎症区的疼痛介质浓度发挥镇痛作用。该药主要作用于COX-2,对COX-1作用较弱,两者抑制的比率为1 : 0.6,因而消化道的不良反应较小;②激活阿片神经肽系统,发挥中枢镇痛作用;③抑制IL-6合成,降低TNF-α和TNF-1β的活性。
肌肉注射后,氯诺昔康吸收迅速而完全,0.4小时后达血药峰值浓度,无首过效应,生物利用度为97%,平均半衰期3~4小时;口服4mg后2.5小时后达血药峰值浓度。与食物同时服用,药物吸收减慢并减少约20%,平均半衰期3~5小时。氯诺昔康镇痛作用强不良反应小,肌肉注射主要用于治疗术后疼痛;口服片剂可用于各种急性轻中度疼痛,包括风湿性疾病引起关节疼痛、腰背部软组织疼痛等。临床应用首次剂量为8mg,效果不好可追加8mg,一天不超过24mg。氯诺昔康8mg静注镇痛作用与盐酸曲马朵50mg效果相当,但不良反应发生率低。
氯诺昔康与其他NSAlDs药物一样,不良反应主要是腹痛、消化不良、恶心呕吐、眩晕不适及皮肤潮红等。对非甾体类抗炎药过敏、急性胃肠道出血、溃疡、严重肝功能不全、血小板计数明显减低、妊娠和哺乳期病人禁用。
四、酮洛酸
酮洛酸(ketorolac)是吡咯衍生物,与其他NSAlDs相似,通过抑制COX活性减少PG的合成而发挥镇痛作用。该药镇痛作用强,相当于吲哚美辛的3~6倍、阿司匹林的800倍;抗炎作用是吲哚美辛的2~3倍。口服后30~40分钟、肌肉注射后45~50分钟,血药浓度达峰值。血浆蛋白结合率达99%,血浆半衰期约4~6h,镇痛作用持续6~8h。
酮洛酸主要用于治疗手术后疼痛、癌症疼痛、肾绞痛,以及损伤、扭伤、脱位、骨折等急性骨骼肌肉疼痛。成人肌内注射,开始30~60mg/次,以后15mg~30mg/6h,最大量120mg/日,连续用药不超过2日。成人口服10mg/次,1~4次/日;剧痛时可增至20mg/次,3~4次/日。
酮洛酸的不良反应较轻,常见的不良反应有腹部不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等,偶有可逆性抑制血小板功能。消化性溃疡、孕妇以及对其他NSAIDs过敏者禁用酮洛酸,肾功能损害、出血性疾病及接受香豆素治疗的病人慎用。对接受抗凝药物治疗的患者使用酮洛酸应严密监视凝血功能。
五、阿司匹林
阿司匹林(aspirin)又名乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid),是最古老的非麻醉性口服镇痛药,通过抑制体内PG的生物合成和从细胞中释放,而产生解热、镇痛、抗炎、抗风湿和抗血小板聚集作用。阿司匹林可以治疗普通感冒或流行性感冒引起的发热,适用于轻中度疼痛,如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经等,对急性风湿性关节炎疗效很好,用药后关节疼痛、红肿迅速缓解。阿司匹林能够抑制PGE 2 的生成,减轻其在癌症骨转移时的溶骨作用,因此对癌症骨转移引起的疼痛有较好的镇痛效果。用于镇痛治疗时,成人口服阿司匹林0.3~1.0g/次,1次/3~4h,每日总量不超过3.6g。儿童10~20mg/kg,1次/6h。
阿司匹林常见不良反应有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等胃肠道反应;少见不良反应有胃肠道出血、溃疡、支气管痉挛和皮肤过敏等。阿司匹林对血液系统和肝肾功能有一定的影响,能使转氨酶升高,肝细胞坏死,以及造成肾功能损害,病人可以表现为血尿、眩晕和肝脏损害。此外阿司匹林还可抑制凝血酶原的合成,延长出血时间。因此对于肝功严重损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏症、血友病病人、有出血史的溃疡病人等应禁用阿司匹林。对哮喘、过敏体质、溃疡病、肝肾功能不全者应慎用。阿司匹林与多种药物之间有相互作用,阿司匹林与双香豆素合用时,可将后者从血浆蛋白结合部位置换下来,提高非结合型双香豆素的血中浓度,明显增强其抗凝作用,易引起出血。也能置换甲苯磺丁脲,加强后者的降血糖作用,易致低血糖反应。如与肾上腺素合用,则可使激素抗炎作用增强,但诱发溃疡的作用也增强。如与速尿合用,可因相互竞争肾小管分泌转运系统而使水杨酸排泄减少,造成蓄积中毒。因此治疗时应谨慎给药,在连续用药2周以上症状未见改善者,应改选其他药物。
为降低阿司匹林不良反应,近年来开发了一些阿司匹林复合制剂,包括阿司匹林精氨酸盐(aspirin-arginine)和赖氨匹林(venopirin)。这些剂型可以肌内注射或静脉注射给药,避免了口服药对胃肠道的刺激,具有起效快、作用强和不良反应极小等优点。
六、吲哚美辛
吲哚美辛(indometacin)又名消炎痛(indocin),为人工合成的吲哚类NSAIDs药物,具有抗炎、解热和较强的镇痛作用。吲哚美辛发挥镇痛作用的机制包括抑制COX减少前列腺素合成;降低白细胞的趋化性及溶酶体酶的释放,抑制炎性反应等。吲哚美辛对炎症性疼痛有良好的镇痛作用,可缓解关节疼痛和肿胀;还可用于其他疼痛的治疗,如偏头痛、痛经、手术后痛、创伤后痛等。能抗血小板聚集,可防止血栓形成,但疗效不如乙酰水杨酸。吲哚美辛口服吸收迅速而完全,1~4h血药浓度达峰值,作用持续2~3h,血浆蛋白结合率约为99%。成人每次25~50mg,2~3次/日,饭后服用。
吲哚美辛不良反应多,而且较重。主要是消化道不良反应,如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道溃疡、出血,甚至穿孔。另外还可引起神经系统反应(25%~50%患者出现前额头痛、眩晕,偶有精神异常)、过敏反应和抑制造血系统(可引起粒细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血、延长出血时间等)。胶囊比片剂吸收均匀,可略减少副作用的发生率。对有活动性溃疡病、哮喘、癫痫、帕金森病、肝肾功能不全者应禁用吲哚美辛。对孕妇、高血压、心功能不全和有出血倾向者应慎用。
七、吡罗昔康
吡罗昔康(piroxicam)又名炎痛昔康,是烯醇酸类衍生物。通过抑制COX使组织局部前列腺素的合成减少,抑制白细胞的趋化性和溶酶体酶的释放,而发挥镇痛、抗炎及解热作用。其抗炎、镇痛作用强度与吲哚美辛相似,主要用于各种关节炎及软组织病变的疼痛和肿胀的对症治疗。吡罗昔康口服后2~4h血药浓度达到峰值,血浆蛋白结合率达90%以上。成人剂量为20mg/次,1次/日,或10mg/次,2次/日,饭后服用。用于痛风时药物剂量加倍,40mg/次,1次/日。
吡罗昔康主要不良反应为恶心、胃痛、纳减及消化不良等,其中约3.5%需为此撤药。服药量大于一日20mg时胃溃疡发生率明显增高,有的合并出血,甚至穿孔。罕见不良反应包括嗜酸粒细胞增多、眩晕、耳鸣、头痛、全身无力、皮疹等。对急性卟啉症病人、有消化性溃疡史和胃出血的病人禁用吡罗喜康。长期使用时要注意复查血象及肝肾功能。
八、美洛昔康
美洛昔康(meloxicam)为烯醇酸类衍生物,具有消炎、镇痛和解热作用。主要用于类风湿性关节炎和骨性关节炎的治疗。美洛昔康呈剂量依赖性地选择性抑制COX-2,对COX-1的抑制作用较弱,因此消化系统等不良反应少。美洛昔康口服和直肠给药吸收良好,体内的半衰期为20h,每日一次给药即可发挥治疗效果。其药理作用强于吡罗昔康,耐受性也更好。对于类风湿性关节炎,成人口服15mg,每日1次,根据疗效剂量可减至每日7.5mg;对于骨关节炎,每日7.5mg,根据疗效剂量可增至每日15mg。
美洛昔康的不良反应轻而少,主要是消化不良、恶心、呕吐、腹痛、便秘、胀气、腹泻等胃肠道反应。对于NSAIDs药治疗后出现过哮喘、血管神经性水肿或荨麻疹的病人,以及有活动性消化性溃疡、严重肝肾功能不全、孕妇或哺乳期妇女禁用美洛昔康。对于有胃肠道疾病史和正在应用抗凝剂治疗的病人应慎用。
九、塞来昔布
塞来昔布(celecoxib)又名西乐葆,为COX-2选择性抑制药,是新一代药物,通过特异性抑制COX-2阻止炎性前列腺素类物质的生成和释放,达到抗炎、镇痛及退热作用。对结构型COX-1的亲和力极弱,治疗剂量塞来昔布不干扰组织中与COX-1相关的正常生理过程。COX-1多存在于胃、肠、血小板和肾等组织中。因此,塞来昔布胃肠道副作用少,安全性好。空腹口服吸收良好,约2~3h达到血浆峰浓度。
塞来昔布适用于各种急慢性疼痛,如软组织疼痛、癌性疼痛和术后疼痛等,特别是骨性关节炎和类风湿关节炎。骨性关节炎成人剂量为100~200mg/次,每日1~2次。老年人、轻中度肝、肾功能不全的病人不必调整用药剂量。塞来昔布常见不良反应为头痛、眩晕、便秘、恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。已知对其他NSAIDs药过敏和对磺胺类药过敏的病人应禁用塞来昔布。
十、氟比洛芬酯
氟比洛芬酯注射液(flurbiprofen axetil injection)又名凯纷,由脂微球(lipid microspheres, LM)及其所包裹的氟比洛芬酯组成。LM是一种以脂肪油为软基质并被磷脂膜包封的微粒体分散系,是一种新型药物载体系统,它通过以下3个途径发挥药效作用:①靶向治疗,使包裹药物聚集在手术切口、肿瘤部位及血管损伤部位,改变药物体内分布,提高痛阈,具有靶向治疗作用;②控制包裹药物的释放,使药效持续时间更长;③易于跨越细胞膜,从而促进包裹药物的吸收,进一步缩短起效时间。
该药同布洛芬一样,是NSAIDs药物。静脉给药后LM释放氟比洛芬酯,后者被迅速水解成其活性代谢产物氟比洛芬,抑制PG的生物合成,减少感觉神经纤维对伤害性刺激的敏感性,从而产生镇痛效应。氟比洛芬酯镇痛作用与镇痛性相同,且持续时间更长。因其具有靶向作用,不会对胃黏膜产生直接的刺激作用,减轻了胃黏膜的损害。氟比洛芬酯起效快、消化道损伤发生少、无中枢镇痛作用,不影响麻醉后患者的苏醒,可安全用于手术后患者的镇痛。主要适用于术后镇痛、癌痛、以及平衡镇痛。通常成人每次静脉给予氟比洛芬脂50mg,尽可能缓慢给药(1分钟以上),根据需要使用镇痛泵,必要时可重复应用。并根据年龄、症状适当增减用量。
不良反应少见,包括注射部位疼痛、恶心、呕吐、头痛、倦怠、嗜睡等。罕见休克、急性肾衰、肾病综合征、胃肠道出血。对于消化道溃疡、严重肝、肾及血液系统功能障碍、严重的心衰、高血压、阿司匹林哮喘及正在使用依洛沙星、洛美沙星、诺氟沙星的患者禁用。阿司匹林和氟比洛芬酯合用会降低氟比洛芬酯的血药浓度,尽管有可能并不降低氟比洛芬酯的药效,但临床上并不推荐将二者合用。
第三节 抗抑郁、抗癫痫与抗焦虑药
一、抗抑郁药
抗抑郁药(antidepressants)具有提高情绪、增强活力的作用,临床上将其分为:①三环类抗抑郁药;②去甲肾上腺素(NA)重摄取抑制药;③5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制药;④非典型抗抑郁药和⑤单胺氧化酶(MAO)抑制药。抗抑郁药可显著改善一些慢性疼痛的症状,尤其是对慢性顽固性疼痛并发抑郁的患者,效果更佳。抗抑郁药的镇痛作用主要是通过改变中枢神经系统的递质功能而实现的。对不伴有抑郁症状的神经病理性疼痛和偏头痛等患者也有一定的疗效。
(一)三环类抗抑郁药
1. 阿米替林
阿米替林(amitriptyline)作用于中枢和外周疼痛传导通路的多个环节:阻断多种离子通道;抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的重吸收;阻断α-肾上腺素能、M胆碱能和组胺受体;阻断NMDA受体和作用于内源性阿片受体等。阿米替林常用于偏头痛、糖尿病神经痛、带状疱疹后神经痛和慢性紧张性头痛的治疗,尤其适用于慢性疼痛和神经病理性疼痛镇痛治疗。
成人口服开始一次25mg,一日2~3次,然后根据病情和耐受情况逐渐增至一日150~250mg,一日3次,最高剂量一日不超过300mg,维持量一日50~150mg。用药初期可能出现抗胆碱能反应,如多汗、口干、视物模糊、排尿困难和便秘等。中枢神经系统不良反应可出现嗜睡、震颤、眩晕。可发生体位性低血压。偶见癫痫发作、骨髓抑制及中毒性肝损害等。严重心脏病、近期有心肌梗死发作史、癫痫、青光眼、尿潴留、甲状腺功能亢进、肝功能损害,对三环类药物过敏者禁用。
2. 多塞平
多塞平(doxepin,多虑平)化学结构与阿米替林相似,具有抗焦虑、抗抑郁、镇静、催眠、肌肉松弛和抗消化性溃疡作用。适用于各种焦虑抑郁状态和消化性溃疡。其抗抑郁作用不如丙咪嗪、阿米替林,但镇静作用明显。服药后可使病人感到精神愉快、思维敏捷,改善焦虑及睡眠障碍。抗焦虑作用多在1周内生效,抗抑郁作用约7~10天显效。主要用于治疗抑郁症、焦虑性神经症、顽固性呃逆和癌性疼痛。
口服开始一次25mg,一日2~3次,以后逐渐增加至一日总量100~250mg,最高一日不超过300mg。用药初期可出现嗜睡与抗胆碱能反应,如多汗、口干、震颤、眩晕、视物模糊、排尿困难、便秘等。其他有皮疹、体位性低血压,偶见癫痫发作、骨髓抑制或中毒性肝损害。严重心脏病、近期有心肌梗死发作史、癫痫、青光眼、尿潴留、甲状腺功能亢进、肝功能损害、谵妄、粒细胞减少者禁用。
3. 丙米嗪
丙米嗪(deprinol)通过阻断脑内神经元突触前膜,干扰或阻止某些胺或多肽的再摄取,增加了突触间去甲肾上腺素或(和)5-羟色胺的含量发挥治疗作用。适用于迟钝型抑郁,不宜用于激越型抑郁或焦虑性抑郁。丙咪嗪还可用于治疗风湿和类风湿关节炎性疼痛。口服开始一次25~50mg,一日2次,早上与中午服用,晚上服药易引起失眠,不宜晚上使用。以后逐渐增加至一日总量100~250mg,最高一日不超过300mg。维持量一日50~150mg。
治疗初期可能出现失眠与抗胆碱能反应,如多汗、口干、震颤、眩晕、心动过速、视物模糊、排尿困难、便秘或麻痹性肠梗阻等。大剂量可发生心脏传导阻滞、心律失常等。偶见癫痫发作和骨髓抑制或中毒性肝损害。下列情况应慎用或禁用:①急性心肌梗死恢复期;②支气管哮喘;③癫痫;④青光眼;⑤甲亢;⑥前列腺肥大;⑦精神分裂症和尿潴留。
(二)单胺氧化酶抑制剂
单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)是某些肼类和非肼类化合物,通过抑制单胺氧化酶,减少儿茶酚胺的代谢灭活,促使突触部位的儿茶酚胺含量增多,产生抗抑郁作用,并有降压作用。肼类包括苯乙肼、异卡波肼、尼拉米,非肼类主要是超环苯丙胺。该类药物为最早发现的抗抑郁药,曾广泛应用,因副作用较多,如产生中枢兴奋,诱使精神病发作,有肝脏毒性,引起体位性低血压等,已少用。但对恐怖、焦虑状态可能有效。
苯乙肼(phenelzine)是临床常用的单胺氧化酶抑制剂,对于顽固性头痛、慢性频发性偏头痛的镇痛效果好,对伴有抑郁的神经性疼痛有效。口服每次10~15mg,1日3次。开始剂量可略大,但1日量不宜超过60mg。服药3~4周后如不见效,应逐渐停药。用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。药物常见不良反应有轻度恶心、口干、头痛、头晕、出汗、心悸、失眠、直立性低血压、水肿、便秘和恶心等;超量可导致昏厥、多汗、脉快、呼吸表浅等。禁止与其他抗抑郁药物同时使用,以避免引起“高5-羟色胺综合征”的危险。长期用药应定期检查血象、心、肝、肾功能。已知肝肾功能减退及癫痫病人慎用。躁狂症患者、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进者禁用。
(三)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂
1. 氟西汀
氟西汀(fluoxetine)又名百优解,是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs),通过抑制神经突触细胞对神经递质5-羟色胺的再吸收来增加细胞外和突触后受体结合的5-羟色胺水平。主要用于治疗抑郁症、强迫症、神经性贪食症。成人一般只需每天早上一次口服20mg,必要时可加至每天40mg。同其他SSRIs一样,常见不良反应为恶心、口干、食欲减退、失眠、乏力,少数病例可见焦虑、头痛、短暂动作异常、痉挛发作及精神运动性不安。
氟西汀与MAOI合用的患者可出现高热、肌阵挛、自主神经系统不稳定、以及精神状态的变化,可能发展为谵妄和昏迷。因此,不应将本品与MAOI合并使用,不应在终止MAOI治疗14天之内使用。
2. 帕罗西汀
帕罗西汀(paroxetine)又名赛乐特,为强效高选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,使突触间隙中5-羟色胺浓度增高,发挥抗抑郁作用。对其他递质作用较弱,对自主神经系统和心血管系统的影响较小。主要用于治疗抑郁症、强迫症、惊恐障碍和社交焦虑障碍。成人口服一般剂量为每日一次,20mg/次,服用2~3周后根据病人的反应,每周以10mg量递增,每日最大量可达50mg。每日早餐时顿服,药片完整吞服。
常见不良反应为食欲减退、嗜睡、失眠、眩晕、震颤、视力模糊、恶心、便秘、腹泻、口干、出汗、尿潴留、性功能障碍等。该药不能与单胺氧化酶抑制剂合用或在以单胺氧化酶抑制剂进行治疗结束后两周内使用。同样,在该药进行治疗结束后两周内不得使用单胺氧化酶抑制剂。
(四)5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收双重抑制剂
盐酸文拉法辛(venlafaxine)缓释胶囊适用于各种类型抑郁症。推荐剂量为每次75mg,每日一次。第二周后根据病情可增加至150mg/日,如果需要,剂量可进一步增至225mg/日。每次剂量的递增应间隔2周左右,不能少于4天。长期治疗期间(12个月)有效。用文拉法辛治疗6周或6周以上的患者如需停药,应逐渐减量,时间不少于2周。突然停用文拉法辛会出现停药反应,包括疲乏、失眠、紧张不安、恶心、呕吐、头痛和头晕等,多数症状不严重,可不治自愈。文拉法辛常见不良反应为恶心、口干、头晕、嗜睡、便秘、出汗、紧张不安、失眠、乏力、射精异常或性欲增高。
(五)肾上腺素能和特异的5-羟色胺能抗抑郁药
米氮平(mirtazapine)作用于中枢的突触前α 2 受体,增强肾上腺素能神经传导,可与中枢的5-羟色胺受体(5-HT 2 ,5-HT 3 )相互作用起调节5-羟色胺的功能。除抑郁症外,还对快感缺乏、精神运动性抑制、睡眠欠佳等有疗效。成人治疗起始剂量为每日一次,每次15mg,经口吞服,不要咀嚼;而后逐步加大剂量以达最佳疗效,有效口服剂量通常为每天15~45mg。于睡觉前服下效果更佳。也可分服,早晚各一次。肝肾功能损伤的病人,米氮平的清除能力下降。病人应持续服药,最好在症状完全消失4~6个月后再停药。合适的剂量在2~4周内就会有显著疗效。如效果不明显,可将剂量增加,直至最大剂量,加量后2~4周内仍无显著疗效,应停止用药。米氮平常见的不良反应有食欲增大、体重增加、疲倦、镇静,通常发生在服药后一周内。
(六)其他药物
1. 路优泰
是德国圣·约翰草提取物,是纯天然植物抗抑郁药。可同时抑制突触前膜对去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的重吸收,使突触间隙内三种神经递质的浓度增加。同时还有轻度抑制单胺氧化酶和儿茶酚氧位甲基转移酶的作用,从而抑制神经递质的过多破坏。具有抗焦虑、抗忧郁及镇静催眠作用,对中枢神经系统有松弛作用,可以改善抑郁症患者的情绪,改善睡眠。主要用于各种抑郁症。对于慢性疼痛的辅助治疗效果良好。成人和12岁以上儿童口服每次300mg,2~3次/日,每天剂量不超过1800mg,维持剂量为300~600mg,1次/日,疗程为3~6个月。
主要不良反应表现为胃肠道反应、头晕、疲劳、镇静、过敏反应。严重肝肾功能不全者减量或慎用。12岁以下儿童禁用。
2. 黛力新
黛力新(deanxit)是由小剂量氟哌噻吨和四甲丙蒽胺两种非常有效的化合物组成的复合制剂,每一糖衣片含相当于0.5mg氟哌噻吨的二盐酸氟哌噻吨,以及相当于10mg美利曲辛的盐酸美利曲辛。前者在小剂量时通过对多巴胺受体的调节,促进多巴胺的合成与释放;后者可抑制突触前膜对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取,提高突触间隙单胺递质的含量,在提高疗效的同时减少了锥体外系反应及抗胆碱能不良反应。能够消除患者的抑郁、焦虑和紧张情绪。
成人每天2片,早晨及中午各一片;严重者早晨剂量可加至2片。老年病人早晨服1片即可。失眠或严重不安的患者在急性期应加服镇静剂。路优泰常见不良反应可有短暂的不安和失眠。对心肌梗死恢复早期、束支传导阻滞、闭角性青光眼、急性酒精、巴比妥类药物及鸦片中毒等禁用该药。使用单胺氧化酶抑制剂的患者,在停药2周内不能使用路优泰。
二、抗癫痫药
抗癫痫药物具有防止或减少中枢神经元病理性过度放电,提高正常脑组织的兴奋阈的功能,适用于防止和治疗癫痫发作,同时还具有治疗神经病理性疼痛的作用。
1. 卡马西平
卡马西平(carbamazepine)能降低神经细胞膜对Na + 和Ca 2+ 的通透性,降低细胞的兴奋性,延长不应期。临床疼痛治疗中卡马西平主要用于外周神经病理性疼痛的治疗,如三叉神经痛、舌咽神经痛、糖尿病性周围神经痛、带状疱疹后神经痛、幻肢痛和外伤后神经痛。对三叉神经痛和舌咽神经痛疗效优于苯妥英钠。成人口服,开始一次0.1g,一日2次;第二日后每隔一日增加0.1~0.2g,直至疼痛缓解,维持量每日0.4~0.8g,分次服用;最高量每日不超过1.2g。
卡马西平的常见不良反应有视力模糊、复视、头晕、共济失调、嗜睡、疲劳和恶心呕吐等。少见不良反应有Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解症、皮疹、儿童行为障碍等。对卡马西平相关结构药物(如三环类抗抑郁药)过敏、房室传导阻滞、血清铁严重异常、骨髓抑制、严重肝功能异常等患者禁用卡马西平;青光眼、糖尿病、老年人等应慎用。
2. 拉莫三嗪
拉莫三嗪(lamotrigine)是一种封闭电压应用依从性的钠离子高通道阻滞剂,可抑制谷氨酸的释放。主要用于12岁以上儿童及成人癫痫发作的治疗。同时也是慢性神经源性疼痛的有效治疗药物。适用于三叉神经痛、神经损失后疼痛、脊髓肿瘤引起的疼痛、术后疼痛综合征。药物口服吸收完全,生物利用度为100%,初始用量25mg,每日一次,连服两周;随后用50mg,每日一次,连服两周;此后每隔1~2周增加剂量,最大增加量为50~100mg,直至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持剂量为100~200mg/日,每日一次或分两次给药。但有些病人每日需服用500mg拉莫三嗪才能达到所期望的疗效。
常见不良反应有恶心、头痛、视物模糊、眩晕、共济失调等。偶见皮疹,反应不严重时可不撤药。罕见血管神经性水肿和Stevens-Johnson综合征。妊娠早期妇女和儿童慎用。
3. 加巴喷丁
加巴喷丁(gabapentin)是γ-氨基丁酸(GABA)衍生物,能显著降低电刺激引起的大脑去甲肾上腺素、多巴胺及5-羟色胺的释放。是第二代抗惊厥药,目前已成为治疗神经病理性疼痛的一线药物。加巴喷丁较其他抗惊厥药治疗效果好、耐受性强、副作用小。主要适用于糖尿病性神经痛、带状疱疹后神经痛。对于带状疱疹急性期,联合应用抗焦虑药、加巴喷丁和抗病毒药伐昔洛韦可减少带状疱疹后遗神经痛的危险。对于其他类型的神经源性疼痛,如癌性疼痛、艾滋病感染引起的疼痛、慢性背痛等亦有疗效。加巴喷丁的给药途径为口服,分次给药,从初始低剂量逐渐递增至有效剂量。12岁以上患者,给药第一天睡前服300mg;第二天每日二次,每次300mg;第三天为每日三次,每次300mg;之后维持此剂量服用。根据疗效增加剂量可至每日1800~2400mg,最高达每天3600mg。3~12岁儿科患者,开始剂量为10~15mg/kg/d,每日3次,大约3天达到有效剂量。3~4岁儿科患者有效剂量是40mg/kg/d,每日3次。
药物常见的不良反应是嗜睡、疲劳、眩晕、头痛、恶心、呕吐、体重增加、紧张、失眠、共济失调、眼球震颤、感觉异常及厌食。偶见视觉障碍、震颤、思维异常等。急性胰腺炎的患者禁用加巴喷丁。
4. 普瑞巴林
普瑞巴林(pregabalin)是一种新型γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂,能阻断电压依赖性钙通道,减少神经递质的释放,使过度兴奋的神经元恢复正常状态。临床主要用于治疗外周神经痛、带状疱疹和糖尿病性神经病,或辅助治疗部分性癫痫发作。对糖尿病性周围神经病变,剂量从50mg,一天3次开始,根据药效和患者耐受程度在1周内增加到300mg/d,通常认为糖尿病性外周神经病变患者普瑞巴林用量不要超过300mg/d。带状疱疹后神经痛的患者,普瑞巴林从75mg,1天2次,或50mg一天三次开始,可在1周内增加到300mg/d。2~4周后疼痛未缓解,药物可增加到300mg,1天2次,或200mg,1天3次。普瑞巴林主要通过肾脏排泄,因此肾脏功能受损的患者必须调整药量。
普瑞巴林最常见的不良反应有眩晕和嗜睡,但多数不良反应为轻、中度,且呈剂量相关性。普瑞巴林禁用于其药物成分过敏者。
5. 奥卡西平
奥卡西平(oxcarbazepine)是卡马西平的10-酮类衍生物,可能通过阻滞钠通道、T型钙通道及增强GABA发挥其抗癫痫作用。适用于治疗三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、偏头痛、糖尿病性神经痛、中枢性疼痛等。药物通过胃肠道快速吸收,食物不影响其吸收度和吸收率,可以空腹或与食物同时服用。成人开始剂量为300mg/d,逐渐增量至900~3000mg/d,以达到满意的疗效。
药物常见不良反应为疲劳、无力、轻微头晕、头痛、嗜睡,偶见胃肠功能障碍,药物不良反应可逐渐消失。
三、抗焦虑药
焦虑是多种精神疾病的常见症状,焦虑症是一种以急性焦虑反复发作为特征的神经官能症,并伴有自主神经功能紊乱。抗焦虑药物包括吩噻嗪类、硫杂蒽类和丁酰苯类等。临床研究这些药物对伴失眠、焦虑不安等精神症状的急慢性疼痛和精神性疾病引起的疼痛有良好的镇痛作用,对三环类抗抑郁药无效的慢性疼痛、神经病理性疼痛和癌性疼痛也有一定疗效。
这类药物常见的不良反应包括中枢抑制症状、锥体外系反应、M-受体阻断症状及a-受体阻断症状;皮疹等过敏现象和肝损害少见。有癫痫史、昏迷及严重肝功能损害者禁用。
1. 盐酸氯丙嗪
盐酸氯丙嗪(chlorpromazine)为酚噻嗪类抗精神分裂药,是中枢多巴胺受体的阻断剂,具有多种药理活性。适用于治疗精神病引起的兴奋骚动、紧张不安、幻觉、妄想等症状;可用于治疗顽固性呃逆;与镇痛药合用治疗癌症晚期病人的剧痛。口服每次12.5~100mg,极量每次150mg,每日600mg;肌注或静滴每次25~50mg,极量每次100mg,每日400mg。主要不良反应有口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘、心悸;偶见泌乳、乳房肿大、肥胖、闭经等。大剂量口服或注射后,可引起体位性低血压,用药后应静卧1~2小时。肝功能不良、尿毒症、冠心病及高血压病人慎用;肝功能严重减退、有癫痫病史及昏迷的病人禁用。
2. 氯普噻吨
为硫杂蒽类抗精神病药,具有镇静和抗呕吐作用。临床主要用于治疗精神分裂症、躁狂症与反应性精神病。口服开始一次25~50mg,每日2~3次,根据病情和耐受程度增至每日400~600mg;6~12小时口服一次10~25mg,每日3~4次。常见不良反应有低血压、肌肉僵直、双手或手指震颤或抖动;少见的不良反应有迟发性运动障碍、皮疹或接触性皮炎等。
3. 氟哌利多
氟哌利多(droperidol)药理作用与酚噻嗪类抗精神分裂药类似,适用于治疗精神分裂症的急性精神运动性兴奋躁狂状态;与镇痛药芬太尼一起静脉注射,可使病人产生一种特殊麻醉状态,用于外科麻醉、某些小手术,大面积烧伤换药、各种内窥镜检查及造影等,具有较好的抗精神紧张和镇吐作用。治疗精神分裂症一日10~30mg,分1~2次肌注;用于神经安定镇痛时,每5mg加芬太尼0.1mg,在2~3分钟为缓慢静注,根据情况可追加0.5~1倍剂量。
药物剂量过大时出现不良反应,包括体位性低血压、锥体外系反应,对肝功有一定影响,但停药后可恢复。药物过敏史、肝功能不良、尿毒症及高血压慎用。
抗焦虑药除外上述三种药物外,还有许多同类药物,包括奋乃静、氟奋乃静、氟哌啶醇等,可以根据病情和病人药物耐受情况选择应用。
第四节 糖皮质激素类药
糖皮质激素(glucocorticoidhormone)是疼痛治疗中最常用的药物,其药理作用非常广泛,具有抗炎、免疫抑制、抗毒素、抗休克作用,并对机体代谢和各器官系统的功能产生明显的影响。
一、地塞米松
地塞米松(dexamethasone)为糖皮质激素长效制剂,主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病,如结缔组织病、活动性风湿病、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等,也用于某些严重感染及中毒和恶性淋巴瘤的综合治疗。在疼痛性疾病中地塞米松主要用于炎症性疼痛,如各种关节炎、软组织炎症、结缔组织炎、肌肉筋膜炎,以及扭伤、劳损、创伤性疼痛等。
地塞米松可于局部、静脉、关节腔、硬膜外间隙和骶管内注射给药。静脉注射每次2~20mg;静脉滴注时,应以5%葡萄糖注射液稀释,可2~6小时重复给药至病情稳定,但大剂量连续给药一般不超过72小时。肌肉注射地塞米松磷酸钠或醋酸地塞米松,分别于1或8h达血浆高峰浓度,作用时间可持续3天之久。用于鞘内注射每次5mg,间隔1~3周注射一次。关节腔内注射一般每次0.8~4mg,按关节腔大小而定。
地塞米松不良反应多见,长期、大量使用可导致骨质疏松、肥胖、高血压、水钠潴留、精神异常,以及消化道溃疡,甚至出血和穿孔。对高血压、血栓症、胃与十二指肠溃疡、精神病、电解质代谢异常、心肌梗死、内脏手术、青光眼等患者慎用。
二、甲泼尼松龙
甲泼尼松龙(methylprednisolone)又名甲基强的松龙,是人工合成的中效糖皮质激素。抗炎作用强,钠潴留作用弱。甲泼尼龙醋酸酯混悬剂分解缓慢,作用持久,可供肌内、关节腔内注射。甲泼尼龙琥珀酸钠为水溶性,可供肌注,或溶于葡萄糖液中静脉滴注。其药效为泼尼松龙的1.25倍。甲泼尼松龙口服每日16~40mg,分次服用,维持剂量为每日4~8mg。甲泼尼松龙醋酸酯混悬液局部注射或关节腔内注射,用量一次10~40mg。甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注或推注,每次10~40mg,最大剂量可用至按体重30mg/kg,大剂量静脉输注时速度不应过快,一般控制在10~20分钟左右,必要时每隔4小时可重复用药。
甲泼尼松龙的不良反应主要是高血压、骨质疏松、胃和十二指肠溃疡出血、水钠潴留等。对全身性真菌感染、肾上腺皮质功能亢进、肝功能不全、高血压病、糖尿病、溃疡病、精神病、骨质疏松症、严重感染、孕妇等禁用甲泼尼松龙。
三、利美达松
利美达松(limethason)为地塞米松棕榈酸酯的脂质体制剂,是地塞米松的缓释剂。利美达松在体内经酯酶缓慢水解生成具有活性的代谢产物地塞米松,从而发挥持久的抗炎作用和免疫抑制作用。利美达松具有用量小、疗效强而持久和副作用少等特点,药物进入体内后6h起效,作用持续2周。利美达松的另一个特点是药物作用具有靶向性,炎症部位药物浓度明显高于非炎症部位,因而抗炎作用强,大约是地塞米松的2~5倍。
利美达松适用于慢性疼痛性疾病,如慢性腰腿痛、肌肉筋膜炎和各种关节炎等。可局部、静脉、关节腔或硬膜外间隙注射给药,成人腱鞘内、关节腔或软组织损伤部位注射,一次0.8~6mg,间隔两周1次;肌注一次1~8mg,一日1次;鼻腔、喉头、气管、中耳腔或耳管注入0.1~0.2mg,一日1~3次;静脉注射一般2~20mg。
利美达松大剂量可引起消化道溃疡和类库欣综合征症状,抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴作用。高血压、血栓症、胃与十二指肠溃疡、精神病、电解质代谢异常、心肌梗死、内脏手术、青光眼等患者慎用。
四、得宝松
得宝松(diprospan)是由高度溶解性的和低溶解性的倍他米松酯类构成的水溶液复合注射剂,成分为二丙酸倍他米松和倍他米松磷酸酯钠,每毫升得宝松含5mg倍他米松二丙酸酯和2mg倍他米松磷酸酯钠。注射后,可溶性倍他米松磷酸酯钠能被很快吸收而迅速起效,而微溶性的二丙酸倍他米松可储存起来被缓慢吸收,维持疗效,从而更长时间地控制症状。得宝松具有较强的抗炎、抗风湿和抗过敏作用,可用于各种急、慢性疼痛。局部用药0.25~0.5ml/次,注射数小时疼痛即可缓解;关节内注射,大关节(膝、髋、肩)1~2ml/次;中等关节(肘、腕、踝)0.5~1ml/次;小关节(足、手、胸)0.25~0.5ml/次。可在2~4h内解除类风湿性关节炎及骨关节炎引起的疼痛、酸胀以及僵硬症状。一般间隔1~2周注射一次,次数通常不超过5次。需要注意的是得宝松不可静脉或皮下注射。药物不良反应少,主要是水电解质紊乱、肌肉骨骼、胃肠道、皮肤及精神等方面的不良反应。对甲状腺机能减退、肝硬化、眼部单纯疱疹、活动性结核及婴儿、儿童慎用。全身真菌感染者禁用。
五、泼尼松龙
泼尼松龙(prednisone)又名强的松龙,为人工合成的中效糖皮质激素。其抗炎作用和调节糖代谢作用较强,为氢化可的松的4倍,而调节水,盐代谢作用较弱。主要用于炎症性疼痛和免疫性疼痛的治疗,如活动性风湿、类风湿性关节炎、红斑狼疮等,也用于某些感染的综合治疗。成人口服开始1日10~40mg,分2~3次,维持量1日5~10mg;肌注1日10~30mg;关节腔或软组织内注射(混悬液),1次5~50mg,用量依关节大小而定。
泼尼松龙的不良反应主要有医源性库欣综合征、月经紊乱、骨质疏松、消化性溃疡或穿孔等,不良反应的程度与用药剂量和时间相关。严重精神病、癫痫,活动性消化性溃疡病、新近胃肠吻合手术、创伤修复期、抗菌药物不能控制的感染等患者禁用。
六、曲安奈德
曲安奈德(triamcinolone acetonide)又名曲安缩松,去炎舒松,为超长效糖皮质激素。曲安奈德药效强,抗过敏和抗炎作用强而持久,药效约为可的松的20~30倍。主要适用于各种关节炎、腱鞘炎、滑膜炎、软组织炎性疼痛和急性扭伤等。关节、滑囊和腱鞘内注射起始剂量不完全相同,根据注射部位和病情确定剂量大小,通常小关节2.5~5mg,大关节5~15mg,剂量取决于病情。每2~3周注射1次。
曲安奈德除可出现与地塞米松一样的不良反应外,部分病人还可出现全身荨麻疹、支气管痉挛、视力障碍、月经紊乱等不良反应。未控制的细菌性、真菌性和病毒性感染,痛风、进行性胃十二指肠溃疡、精神病等患者禁用。
第五节 局部麻醉药
局部麻醉药(local anesthetic)通过对细胞膜钠通道的阻滞,使钠通道失活发挥作用。注射到神经周围可阻滞神经冲动的产生和传导,阻滞的程度与局麻药的剂量、浓度、神经纤维的类别以及刺激强度等因素有关。浓度自低至高,痛觉最先消失,其次为冷热、触觉和深部感觉,最后才是运动功能。局部麻醉药在适当的浓度下应用于神经末梢或神经干,能够可逆性地阻断神经冲动的产生和传导,使局部痛觉暂时消失。在疼痛治疗中,局部麻醉药主要用于神经阻滞疗法。
一、利多卡因
利多卡因(lidocaine)又名赛罗卡因,是酰胺类中效局部麻醉药。具有起效快,弥散广,穿透性强等特点。其毒性随药物浓度增加而增大。在疼痛治疗中,利多卡因主要用于神经阻滞疗法,治疗各种急慢性疼痛。利多卡因可通过局部、静脉输注和椎管内给药。其给药浓度、剂量和次数应根据具体疾病确定,一般多采用0.2%~1.5%溶液加入其他药物并用。痛点注射浓度0.2%~1%,即刻起效。神经阻滞则用1%~1.5%溶液,起效约需10~20分钟,其时效可维持120~240分钟。硬膜外和骶管阻滞则用1%~2%溶液,出现镇痛作用约需5.0±1.0分钟,达到完善的节段扩散约需16.2±2.6分钟,时效为90~120分钟。神经阻滞和硬膜外阻滞,成人一次用量为400mg,加用肾上腺素时极量可达500mg。利多卡因软膏经皮镇痛用2.5%~5%浓度,离子导入用4%浓度,最大安全剂量为200~400mg。
利多卡因毒性随药物浓度而增加,在相同浓度下,0.5%浓度与普鲁卡因相似;1%浓度则较后者大40倍。利多卡因单位时间内输入量过大会出现不同程度的中毒反应,表现为头昏、眼花、耳鸣、寒战,甚至呼吸心跳骤停,应注意防范。
二、布比卡因
布比卡因(bupivacaine)又称丁吡卡因,为酰胺类长效局部麻醉药。具有效能强、起效慢和作用时间长等特点。布比卡因镇痛作用时间比利多卡因、甲哌卡因长2~3倍,比丁卡因长25%。药液中加肾上腺素可进一步提高麻醉效能,降低血浆浓度,减少局麻药中毒的几率。
低浓度布比卡因常与其他药物联合进行神经阻滞,用于治疗各种慢性疼痛、术后镇痛、癌性止痛以及分娩镇痛。目前常采用硬膜外持续泵入或病人自控镇痛进行手术后镇痛、分娩镇痛和癌性止痛。常用浓度为0.125%~0.15%,一般不超过0.25%。在采用神经阻滞疗法治疗疼痛时浓度多用0.125%~0.25%,5 ~10分钟起效,作用持续时间可达5~6小时。成人安全剂量为150mg,极量为225mg;小儿一次给药量最多不超过2.0mg/kg。
布比卡因偶尔发生中毒反应,但程度严重。如血管内误注、用量过大或骶管吸收过快,容易引发心脏毒性反应,如果出现心脏骤停,难以成功复苏。必须重视。
三、左旋布比卡因
左旋布比卡因(levobupivacaine)是新型长效酰胺类局部麻醉药,神经功能的丧失顺序为痛觉、温觉、触觉、本体感受和位置觉。左旋布比卡因的感觉与运动阻滞的起效时间、阻滞范围、阻滞深度与等量布比卡因相仿。药物浓度增加则阻滞时间延长。常用浓度为0.25%~0.5%,在给药后5~10分钟感觉阻滞开始出现,15~25分钟后达高峰,作用持续3~6小时。左旋布比卡因可通过局部注射、硬膜外腔注入或神经阻滞治疗急慢性疼痛。还可通过病人自控镇痛方法进行术后镇痛和分娩镇痛。
与布比卡因相比左旋布比卡因具有体内分布广、消除慢、作用时间长和游离血药浓度低等特点,因其中枢神经系统和心脏毒性小、心律失常阈值较高,因而临床安全范围较大。对于孕妇以及12岁以下小儿应慎用左旋布比卡因;严重肝肾功能不全、低蛋白血症病人应禁用左旋布比卡因。
四、罗哌卡因
罗哌卡因(ropivacaine)又名罗比卡因,是一种新型单一对映结构体(S形)长效酰胺类局麻药,其作用机制与其他局麻药相同,通过抑制神经细胞钠离子通道,阻断神经兴奋与传导发挥作用。罗哌卡因的脂溶性大于利多卡因但小于布比卡因,其蛋白结合率为94%,麻醉强度是普鲁卡因的8倍,作用时效是普鲁卡因的4~8倍。加用肾上腺素不改变罗哌卡因的阻滞强度和持续时间。与布比卡因相比,相同浓度下罗哌卡因起效稍快,阻滞程度略低,持续时间较短。罗哌卡因的起效时间约为10分钟,作用维持时间4~5小时。浓度0.2%对感觉神经阻滞好,几乎无运动神经阻滞作用;0.75%可产生较好的运动神经阻滞作用。
在疼痛治疗中,罗哌卡因可通过局部注射或神经阻滞治疗急慢性疼痛,也可通过硬膜外腔病人自控镇痛进行术后镇痛、癌症镇痛和分娩镇痛。手术后镇痛和分娩镇痛时常用浓度为0.2%。
罗哌卡因对心血管系统具有毒性作用,血药浓度过高时可抑制心脏传导和心肌收缩力。罗哌卡因的中枢神经系统和心脏毒性均比布比卡因低,患者耐受性好。利多卡因、布比卡因和罗哌卡因致惊厥之比相当于5 : 1 : 2;致死量之比约为9 : 1 : 2,因而罗哌卡因是一种较为安全的局部麻醉药。但对严重肝功能不全、孕妇、12岁以下的儿童应慎用。
第六节 中枢性抗肌痉挛药
一、巴氯芬
巴氯芬(Baclofen)为中枢性肌松剂,是γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物,是作用于脑和脊髓的骨骼肌松弛剂和镇静剂。巴氯芬通过激动GABA的β-受体而使兴奋性氨基酸如谷氨酸、门冬氨酸的释放受到抑制,从而使肌梭的敏感性降低,使锥体束受损后引起的骨骼肌痉挛状态缓解、肌张力下降,有助于骨骼肌运动功能的恢复。
巴氯芬主要用于中风后偏瘫、脊髓损伤后截瘫和多发性硬化等疾病引起的中枢性痉挛性瘫痪等的临床治疗,也能明显改善胃食管反流、有效缓解儿童肌张力障碍、治疗中枢性顽固性呃逆和脊髓损伤后的排尿功能障碍等。药物初始剂量不能太大,一般为5mg/次,2次/天,或5mg/次,3次/天;老年人为2~5mg/次,3次/天,以后逐渐加量,直至达到理想的效果。推荐的最大剂量为80mg/天,分早、中、晚、睡前均量服用,一般有效维持量为30~80mg/天,很少超过100mg/天。服药后多数于3~7天起效,2~4周达到最佳疗效。如需停药,应逐步减量以避免副作用的出现。
美国FDA已批准经注射泵鞘内注射巴氯芬(ITBT)治疗痉挛。ITBT的优点是可使巴氯芬在脑脊液中药物浓度高于口服药量的30倍,药效相对明显。巴氯芬最初持续释放剂量为25ug/天,剂量可逐渐增至满意的抗痉挛效果,一般维持量为100~400ug/天。鞘内巴氯芬注射可使巴氯芬随脑脊液流经脊髓至脑,因此能使全身紧张状态松弛,包括颈、上肢、躯干和腿。从而减少痛苦和更好地改善功能。鞘内巴氯芬注射法可以根据患者需求,通过电脑向植入腹部皮下的泵输入信息而随时调整每日用药量。
巴氯芬的副作用包括恶心、呕吐、镇静、嗜睡、疲劳、肌肉无力、抑制咳嗽反射、引起癫痫失控和记忆损害等。使用中要注意,溃疡病、肝、肾功能不全者和呼吸功能受损者慎用。停止用药应逐减减量,以防反跳现象。
二、乙哌立松
盐酸乙哌立松(eperisone hydrochloride)是一种兼具扩张血管、抑制疼痛放射的中枢性肌肉松弛药。乙哌立松抑制人体肌梭传入神经纤维(Ia纤维)的活性,抑制动物的γ-运动神经元发出冲动,但不直接作用于肌梭。乙哌立松还可以通过对血管平滑肌的钙离子拮抗作用和肌交感神经抑制作用,扩张血管,增加皮肤、肌肉以及颈外动脉、颈内动脉和椎动脉的血流;此外还能够抑制痛觉反射,发挥止痛作用。通过上述作用机制乙哌立松可以阻断肌肉痉挛的恶性循环,改善肌痉挛状态。
乙哌立松口服吸收较快,用量为50mg/次,3次/天,饭后口服。可根据年龄,症状酌情增减,最大剂量不超过400mg/天。主要用于改善颈肩臂综合征、肩周炎、腰痛症等引起的肌紧张状态;缓解脑血管障碍、痉挛性脊髓麻痹、颈部脊椎症、手术后遗症(包括脑、脊髓肿瘤)、外伤后遗症(脊髓损伤、头部外伤)、肌萎缩性侧索硬化症、婴儿大脑性轻瘫、脊髓小脑变性症、脊髓血管障碍、亚急性脊髓神经病(SMON)及其他脑脊髓疾病引起的痉挛性麻痹;缓解与脑血管病变和颈肌痉挛有关的头晕或耳鸣。
乙哌立松的不良反应包括恶心、呕吐、食欲不振、胃部不适、皮疹、瘙痒、失眠头痛、困倦、身体僵硬、四肢麻木等,偶有头晕和肌紧张减退等。在用药期间不宜进行驾驶车辆等有危险性的机械操作。孕妇、哺乳期妇女和肝脏功能障碍的患者慎用。
三、替扎尼定
替扎尼定(tizanidine)为中枢性α-2肾上腺素受体激动剂,是一种咪唑啉间二氮杂环戊烯衍生物,结构与可乐定相似。替扎尼定通过减少脊髓兴奋性神经递质的释放和降低这些兴奋性神经递质对其受体的作用而减少脊髓α和γ运动神经元的兴奋性。替扎尼定也能抑制感觉传入神经纤维释放物质,并能减缓蓝斑的冲动。通过这些作用,替扎尼定能减少多突触脊髓反射,使屈肌和伸肌肌张力降低,改善患者的临床症状。
替扎尼定适用于因脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎以及多发性硬化病等所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直。病人初次使用宜有2~4周的剂量调整期。开始用量为夜间单次给药每次2~4mg,6~8小时1次,缓慢增量。单次用量不宜超过8mg,一日用量不宜超过24mg,最大用量为每日36mg。
替扎尼定的副作用与剂量有关,可以通过剂量调整而将副作用减到最小。主要的副作用有镇静、嗜睡、口干、乏力、眩晕和血压下降等。孕妇、哺乳期妇女、肾脏功能异常者慎用。
四、A型肉毒菌素
A型肉毒菌素(Botulinum toxin TypeA, BTX-A)是肉毒梭苗在生长中产生的一种外毒素,属高分子蛋白神经毒素。根据抗原不同,毒菌素分为A、B、C、D、E、F、G7种具有神经阻滞作用毒素。肉毒毒素作用于周围运动神经末梢,神经肌肉接头处,抑制突触前膜对神经介质-乙酰胆碱的释放,引起肌肉松弛性麻痹。此外,肉毒毒素还通过周围抗感受伤害作用和抑制P物质释放而发挥止痛功效。
肉毒菌素治疗肌肉痉挛安全有效,目前已应用于斜颈、眼睑痉挛、偏侧面肌痉挛、Meige综合征、痉挛状态、紧张性头痛、偏头痛、震颤、抽动症、多汗症、除皱美容、贲门失弛缓症等疾病。
肉毒毒素至今没有统一的用量和浓度标准,也没有量效标准。国外报道最佳用量为一次注射剂量1000U,也有报道用到1500U,但经过比较发现超过1000U疗效并无增加。国内一般强调一次治疗剂量不超过400U。但多数文献建议治疗剂量个体化,依肌肉痉挛的数量和严重程度而定。对大多数一般大小的肌肉来说,浓度应为20~100U/ml,每点最高容量1ml。注射时选肌腹神经肌肉运动终板密集区。
正常剂量的肉毒素很少引起全身中毒症状,但可出现不同程度的局部不良反应,如眼睑下垂、眼裂闭合不全、口角歪斜,甚至轻度的吞咽困难或颈肌无力等。局部不良反应通常是因为毒素弥散至周围非靶点肌肉所引起,所以准确掌握注射位点、深浅、剂量、手法,坚持个体化原则可以避免或减轻不良反应发生。有条件可以在肌电图引导下操作。注射时选择临床检查或肌电图显示痉挛严重的肌肉进行注射,肌肉多点注射,可增加疗效而减少局部不良反应。注射前应仔细询问病史,凡有发热、急性传染病、有心、肺、肝病、活动性结核、血液病患者、孕妇及12岁以下儿童慎用。
五、氯唑沙宗
氯唑沙宗(chlorzoxazone)属于中枢性肌肉松弛剂,主要作用于中枢神经系统,在脊髓和大脑皮层区抑制多突触反射弧,从而对痉挛性骨骼肌产生肌肉松弛作用。氯唑沙宗适用于慢性软组织损伤、运动后肌肉劳损、慢性筋膜炎引起的疼痛。复方氯唑沙宗片中含有氯唑沙宗100mg,乙酰氨基酚150mg,以利用二者的协同镇痛作用。成人口服0.2~0.4g/次,3次/天。
氯唑沙宗常见不良反应为恶心、呕吐、上腹部不适、头昏、头晕和嗜睡等。症状轻微,多自行消失或停药后缓解。对于肝、肾功能不全、孕妇及哺乳期妇女慎用。
第七节 神经破坏药
神经破坏性药物能够长久地阻滞与疼痛有关的神经传导,是治疗顽固性癌性疼痛及某些神经病理性疼痛的一种有效的神经损毁治疗方法。包括周围神经、蛛网膜下腔、硬膜外腔、腹腔神经丛、颈交感神经节、胸交感神经节和腰交感神经节化学性毁损术等。
一、乙醇
无水乙醇(alcohol)含乙醇99.5%以上,又称为纯酒精。无水乙醇阻滞周围神经后,由于其脱水作用,末梢神经纤维产生Waller(远心性)变性和逆行性变性(向心性变性),这种变性与神经切断后产生的改变是相同的。通常乙醇阻滞后一周的变性较阻滞后当时的变性更显著。无水乙醇常用于腹腔神经丛、脑垂体、肋间神经、蛛网膜下腔和交感神经等毁损。无水乙醇在组织中的溶解速度较快,注入时可引起短暂的剧痛。一般在注入后12~24小时判断其阻滞效果。末梢神经阻滞常采用50%的乙醇;神经根阻滞常采用30%~100%的乙醇;硬膜外间隙阻滞常采用30%~50%的乙醇;腹腔丛神经阻滞及交感神经节阻滞常采用50%~100%的乙醇。乙醇用量根据病情确定。
无水乙醇神经毁损常见不良反应有注射部位疼痛、出血、水肿、阻滞部位麻木感或感觉异常、肌无力、运动功能受损和酒精性神经炎等。尿潴留和大便失禁少见,主要发生在腰骶部椎管内注射时,高位注射少见。
二、苯酚
苯酚(phenol)简称酚,又名石碳酸,易溶于乙醚、乙醇、苯、氯仿等有机溶剂中。苯酚易被氧化,应分装于棕色瓶内,并注意避光保存。1%~2%苯酚溶液具有局麻作用,5%苯酚溶液可使组织蛋白凝固。临床上常把苯酚溶于甘油中而得到苯酚甘油。注入体内后苯酚再从甘油中缓慢释放出来,从而发挥神经阻滞作用。临床常用5%~15%的苯酚甘油溶液进行治疗。蛛网膜下腔阻滞可用5%~15%苯酚甘油溶液;硬膜外间隙阻滞可用10%~15%苯酚甘油溶液或7%苯酚水溶液;交感神经节阻滞可用10%苯酚甘油溶液或7%苯酚水溶液;神经根阻滞采用7%苯酚水溶液或苯酚甘油溶液;末梢神经阻滞采用5%苯酚甘油溶液或3%~5%苯酚水溶液。每次用苯酚甘油0.3~2ml。苯酚甘油除较少影响运动神经外,其余不良反应同无水乙醇。
三、阿霉素
阿霉素(adriamycin)为蒽环类抗生素,具有广泛的细胞毒性和神经毒性。目前认为阿霉素可能通过两种不同途径造成组织细胞损伤:①产生有害羟自由基,造成膜脂质过氧化;②嵌入DNA碱基对之间,阻止转录过程,抑制RNA合成,阻止DNA复制。近年来阿霉素已应用于三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、脊神经后支综合征和顽固性癌痛的治疗,疗效肯定。
阿霉素在中枢神经系统内注射浓度为20%、10%、6%、5%或4%时其逆行性神经毒性十分显著,而用1%或2%阿霉素时不呈现逆行性神经毒性。但在外周神经系统中仅用1%浓度的阿霉素神经内注射都呈现显著的逆行性神经毒性,为临床使用的最佳浓度。阿霉素的累积用量不宜超过450~550mg/m 2 (体表面积),否则会引起心肌毒性和全身毒性。
阿霉素最主要的毒性之一是心脏毒性。另外也可以发生骨髓造血功能改变,表现为血小板及白细胞减少。可见到恶心、呕吐、口腔炎、脱发、高热、静脉炎及皮肤色素沉着等。少数患者有发热、出血性红斑及肝功能损害。
第八节 其他药物
一、可乐定
可乐定(clonidine),是α 2 -肾上腺素能受体激动药,原为中枢性抗高血压药,近年来研究发现它还具有镇静、镇痛、抗焦虑、抗惊厥、抗休克等广泛的药理作用。目前可乐定已广泛地应用于临床麻醉和疼痛治疗中。可乐定的镇痛作用机制仍不十分清楚,研究发现可乐定通过抑制脊髓P物质释放,并激活脊髓中突触α2-肾上腺素受体,并与胆碱能、嘌呤能及5-羟色胺能疼痛系统相互作用,抑制脊髓背角水平伤害性信息的传导,明显降低伤害性神经元的兴奋性而产生镇痛作用。
在疼痛治疗中,可乐定主要用于术后镇痛和癌性疼痛治疗,其给药途径可为神经鞘内或椎管内给药,神经鞘内最小有效量为2μg/kg,成人硬膜外推荐用剂量为6~15μg/kg。硬膜外应用可乐定产生的镇痛作用与硬膜外应用局麻药的镇痛作用不同,可乐定不影响运动或本体感觉功能,无呼吸抑制、恶心呕吐、皮肤瘙痒和尿潴留等并发症。此外,硬膜外可乐定可增强硬膜外阿片类药的镇痛作用。对阿片类药物耐受的病人也同样有效。
椎管内给予可乐定镇痛的不良反应主要是低血压、心动过缓、镇静和嗜睡等。凡血容量不足,心动过缓,心脏传导系统异常的病人应禁忌使用可乐定。晚期癌痛伴恶病质者应慎用。
二、氯胺酮
氯胺酮(ketamine, ketalar, ketaject),为苯环己哌啶的衍生物,是目前仍在使用的、唯一的苯环己哌啶类药。氯胺酮不同于其他静脉麻醉药,具有明显的镇痛作用。尽管依然有苯环己哌啶的精神副作用,但较轻,因其对呼吸循环影响很小,故仍有使用的价值。氯胺酮是唯一具有镇静、镇痛和麻醉作用的静脉麻醉药,呈高度脂溶性,能迅速透过血脑屏障进入脑内。氯胺酮为中枢神经系统非特异性N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体阻断剂,阻断兴奋性神经传导的NMDA受体是氯胺酮产生全身麻醉作用的主要机制。
氯胺酮可经静脉、肌肉、口服、鼻腔、直肠及硬膜外等多种途径给药。氯胺酮可经硬膜外和鞘内给药用于术中和术后疼痛的治疗。对于慢性疼痛性疾病的治疗,现在试用氯胺酮胶囊25mg、50mg口服,从25mg开始,每日1~3次,最大量每日300mg,剂量个体差异较大。
部分病人(5%~45%)有精神激动和梦幻现象,如谵妄、狂躁、呻吟、精神错乱和肢体乱动,严重者抽搐或惊厥。主观有飘然感或肢体离断感,有时视觉异常,如视物变形、复视或暂时失明,偶有夜游现象。恶心和呕吐发生率较高。高血压、颅内压升高、心肌供血不全和癫痫病人不宜应用。
三、维生素
维生素是维持机体正常代谢和生理功能所必需的物质,其主要作为某些酶或其辅基的组成成分。疼痛治疗应用维生素主要基于它们具有多种生理功能,参与各种代谢,促进受损神经和肌肉的功能恢复。最近研究表明维生素B对神经系统损伤引起的神经痛有很好的疗效,并认为维生素B的镇痛效应至少部分通过脊髓的环鸟苷酸—蛋白激酶G信号通路的激活所致。
维生素类作为神经系统损伤后修复过程中的辅酶类物质,对维持神经系统正常生理功能有极重要的作用,所以在临床上不论对于神经损伤产生的神经系统结构或功能异常还是因神经系统受到各种因素的刺激发生功能紊乱的治疗中都具有重要的意义。
(一)维生素B 1
维生素B 1 (vitamine B 1 )又名盐酸硫胺,为水溶性维生素,是糖代谢中所必需的辅酶。维生素B1在体内形成焦磷酸硫胺,参与糖代谢中丙酮酸和β-酮戊二酸的氧化脱羧反应,是糖代谢必需物质。维生素B 1 在疼痛治疗中主要适用于神经炎和神经痛的治疗以及慢性疼痛治疗,如面神经炎、三叉神经痛、慢性腰腿痛等。成人口服每次10~30mg,每日3次。
(二)维生素B 6
VB 6 在红细胞内转化为具有生理活性的吡多醇、磷酸吡多醛,参与细胞色素的合成。作为转酶对蛋白质、碳水化合物、脂肪的各种代谢功能作用,还参与色氨酸转化,将烟酸转化为5-羟色胺。脑内的γ-氨基丁酸由谷氨酸脱羧而成,有调节大脑兴奋性的作用,故缺乏维生素B 6 的患者,可导致不安,应激性增加,抽搐等中枢兴奋状态。与维生素B 12 合用,可促进维生素B 12 的吸收。
(三)维生素B 12
维生素B 12 (vitamine B 12 )又名氰钴胺(cyanocobalamin),为细胞合成核酸过程中的重要辅酶,参与体内胆碱、蛋氨酸的合成及脂肪代谢,对保持有髓神经纤维的完整功能,修复神经髓鞘,促进神经再生等方面具有重要作用。肌内注射维生素B 12 1小时血药浓度达峰值,作用时间约8小时。维生素B 12 适用于神经病理性疼痛的治疗。成人用量为每次0.5~1.0mg,亦可加入到疼痛治疗复合液中局部注射,但目前不建议硬膜外隙给药。大剂量维生素B 12 可以引起过敏反应,使用时应注意。
四、高乌甲素
氢溴酸高乌甲素(lappaconitine hydrobromide)是一种非成瘾性镇痛药,具有较强的镇痛作用。氢溴酸高乌甲素还具有局部麻醉、解热和抗炎消肿作用。氢溴酸高乌甲素与哌替啶相比,镇痛效果相当,起效时间稍慢,但维持时间较长。其镇痛作用为解热镇痛药氨基比林的7倍。适用于癌症疼痛、术后疼痛、带状疱疹引起的神经痛和膝骨关节炎疼痛等。肌内注射一次4mg,一日1~2次;静脉滴注一日4~8mg,溶于葡萄糖或氯化钠注射液500ml中静滴。
高乌甲素不良反应少而轻,个别患者使用后出现荨麻疹、心慌、胸闷、头晕等,停药后很快消失。药物中毒早期表现为心电图改变(可逆性)。
五、神经妥乐平
神经妥乐平(neurotropin)是用牛痘病毒疫苗接种家兔的皮肤组织提纯的精制液,对单胺能下行性疼痛抑制系统具有激活作用;对损伤神经有修复作用;对局部侵害性刺激导致的致痛物质缓激肽的释放具有抑制作用,可改善冷感和其他感觉异常;对末梢循环不良具有改善作用;同时具有抗变态反应作用。药物的PH为7.0~8.0,每支3ml中含有牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物3.6个Neurotropin单位。适用于各种腰背痛、颈肩痛、骨头关节炎、腱鞘炎和神经病理性疼痛。口服神经妥乐平每日2次,一次2片,连服4周;注射剂一日一支,一周3~6次。
神经妥乐平的严重不良反应为休克,表现为脉搏异常、胸痛、呼吸困难、面色苍白、紫绀、低血压等。其他不良反应包括注射部位疼痛、硬结、过敏反应、心动过速、恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、头晕、头痛等。在肌肉注射时应避开神经走行部位;对孕妇或有怀孕可能的妇女以及哺乳期妇女用药时,仅在被判断使用本药的益处大于危险性时,才可使用;在与麻醉性镇痛药、非麻醉性镇痛药、三环类抗抑郁药等药物合用时,会出现镇痛作用增强的结果,故在联合应用时应注意减少该药用量。
六、钙磷代谢调节药
(一)钙剂
钙在体内发挥着重要的生理作用,主要是构成骨骼和牙齿;维持神经与肌肉活动;促进体内某些酶活性,并参与血凝过程。
补充钙剂应注意①日摄入量超过4000g,可出现毒性反应,如血钙过高可产生严重的肾损害和异位钙化,但每天摄入1500g的钙对大多数人是安全的;②对于高钙血症患者,应慎用钙剂;③胃酸缺乏者和70岁以上的老年人,建议补充可溶性钙剂;④对于慢性肾衰和甲状旁腺功能减退者,不能使用含磷的钙,如碳酸氢钙;⑤钙干扰铁剂的吸收,对于儿童和缺铁性疾病者慎用;⑥每日补钙应分次进行,1000g元素钙分两次服用比一次服用吸收增加30%左右,分四次服用,吸收率提高60%左右;⑦甲状旁腺介导的骨吸收主要发生在晚上空腹时,临睡前加服一次钙更合理;⑧胃酸分泌正常者,在两餐间服用钙剂,可减少食物对钙吸收的干扰。但对胃酸缺乏的人,则不宜空腹服用,应与食物同服以减少刺激性。
(二)二磷酸盐
二磷酸盐和含钙晶体有高度的亲和力,能被吸附到晶体上,进入体内后选择性的浓聚到骨表面,和磷灰石晶体紧密结合,在骨代谢中又可以慢慢地被释放出来,剩下的长期埋在骨中。药物包括羟乙膦酸钠、氯曲膦酸二钠、唑来膦酸、丙氨膦酸二钠、阿伦膦酸钠、利塞膦酸盐等,他们共同特点是分子极性大、脂溶性低、胃肠吸收少、化学性质稳定和药物在体内不能代谢等。口服制剂要求患者服药前需禁食,服药后需直立30分钟。
1. 依替膦酸钠
依替膦酸钠(etidronate sodium)又称羟乙膦酸钠,口服吸收率仅为1%~6%,药物在体内不能代谢,半衰期约6小时,24小时内约50%量通过肾排出,另50%被骨吸收。长期大量使用[10~20mg/(kg·d)]可能引起骨矿化障碍,导致骨软化和骨折。口服剂需空腹服药,至少用200ml清水送服,服药后需站立30分钟;服药后1小时内不进食,不能与铁剂、抗酸剂和泻剂同用以免影响药物吸收。静脉滴注制剂应用氯化钠或葡萄糖液250ml以上稀释,静滴应持续2小时以上。静注过程中可出现短时间感觉改变或丢失,过敏反应少见,严重肾功能损害者慎用。
2. 氯曲膦酸钠
氯曲膦酸钠(clodronate sodium)口服生物利用度1%~20%,血浆半衰期约2小时,30%药物被骨吸收,70%以原型在24小时内随尿排出。用量为口服1600mg/d,每月5天。药物的不良反应包括腹痛、腹泻、腹胀,少数患者可出现眩晕、肝酶一过性升高、白细胞减少和肾损害。对骨矿化不良作用较羟乙膦酸盐轻。
3. 丙氨磷酸二钠
丙氨磷酸二钠又名帕米膦酸(disodium pamidronate)药效同氯曲膦酸钠,口服生物利用度1%~3%,40%~50%药在72小时内随尿以原型排出,50%~60%药物进入骨。静脉注射可30~60mg,2~4小时滴完,也可将总剂量分在2~4天内给予,一次静滴10mg,一日一次,共4天。药物的常见不良反应为短暂性局限性发热、全身乏力和白细胞减少。
4. 唑来膦酸(择泰、艾朗,zoledronic acid)
唑来膦酸(zoledronic acid)又名择泰,能有效预防或减低实体瘤骨转移引起的骨骼并发症和高钙血症,效果优于帕米膦酸盐。其血浆蛋白结合力22%,不在体内破坏,95%以原型从尿排出。静脉注射唑来膦酸钠时,将4mg药物与5ml无菌注射用水溶解后,再用5%葡萄糖液或0.9%生理盐水100ml稀释后注射,给药时间15分钟以上。对骨溶解性骨转移患者,给药后1周可见骨质吸收指标下降;对肿瘤引起的高钙患者,给药后2~7日起效,维持作用32~39日。
唑来膦酸常见不良反应为发热,其他不良反应包括失眠、焦虑、兴奋、头痛、嗜睡、下肢浮肿、低钾血症、低镁血症、低钙血症、低磷血症等。双磷酸盐应用中应监测肾功能,每3~6月监测尿蛋白,出现肾功能损害应停药待肾功能恢复正常再用。肾损害、甲状旁腺功能减退者(有低血钙危险)、同时使用利尿药、氨基糖苷类抗生素等有肾毒性药物的患者慎用;严重肾功能不全患者、孕妇和哺乳期妇女禁用。
七、硫酸氨基葡萄糖
天然氨基单糖是人体关节软骨基质中合成蛋白聚糖所必需的成分,氨基单糖还可以刺激软骨细胞产生具有正常多聚体结构的糖蛋白,抑制可损害关节的胶原酶等酶,抑制超氧化自由基的产生,防止糖皮质激素和NSAIDs药物对软骨细胞的损害,减少损伤细胞毒性因子的释放。有抗炎止痛功效,可防止骨关节炎发展。氨基葡萄糖适用于各部位骨关节炎。口服后70%被吸收,血浆蛋白结合力10%以下,口服后4小时达高峰,半衰期18小时。对关节软骨有亲和性,可弥散到关节软骨基质到达软骨细胞。通常口服一次314~628mg,一日3次,餐后服药,4~12周为一疗程,可重复2~3疗程。主要不良反应为胃肠道不适,但多为轻度,偶见轻度嗜睡。
八、辣椒碱
辣椒碱(capsaicin,辣椒素)是茄科植物辣椒果实中提取的植物药,可通过激活无髓C神经纤维上的非特异性阳离子通道香草醛受体(VR1),引起细胞去极化,影响P物质合成、释放和贮藏而起镇痛和止痒作用。药物适用于短期缓解由风湿引起的肌肉和关节的轻度疼痛、带状疱疹后神经痛、背部疼痛,以及扭伤和拉伤引起的疼痛。成人及2岁以上儿童外用,均匀涂抹于疼痛部位,每次1~2个黄豆粒大小的用量,每日3~4次,每次用药后作用持续时间3~6小时。
药物的不良反应为偶发用药部位烧灼感,但随着时间的延长和反复用药会减轻或消失。在药物使用过程中注意不能将药物用于皮肤损伤部位,不要与眼睛及黏膜接触,不宜全身大面积使用,不宜加热使用。
(刘金锋 邓超 方先海)
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