其他病毒类
传染性红斑(erythema infectiosum)
传染性红斑又称为第五病(fifth disease)、“拍红性面颊”病(slapped cheek disease)。通常流行于春季,常见于4~12岁的儿童,但只零星发生,潜伏期可能6~14日。
【症状】
两侧颊部有边界清楚的玫瑰色红斑,而唇部附近的皮肤正常,一般不伴有全身症状,或是只有38~39℃的低热及咽痛,结膜及咽部黏膜可轻度充血。
两侧颊部的红斑略微肿胀而易误认为丹毒,红斑附近可有零星散布的红色斑点(图8-62),在1~2日内,躯干及四肢往往发生点状、麻疹样、猩红热样或荨麻疹样红斑。经过6~8日后,皮疹按出疹次序依次消退,面部红斑先消失,以后其他部位的红斑往往由皮损中央开始消退而呈环形或弧形。皮疹消失后,不遗留鳞屑或色素性变化。
图8-62 传染性红斑
10%的传染性红斑患者发生关节痛或关节炎,往往累及手部的小关节以及腕、膝和踝,绝大部分是自限性的。与病毒B19感染有关的关节病变更常见于成年人,尤其是妇女,急性感染中可能发生的比例高达30%~60%。
贫血和网状细胞减少在正常个体中往往微不足道,但在有危险的个体可能会造成暂时性再生障碍性危象或全血细胞减少症。
【实验室检查】
血液中白细胞总数正常或略减少,淋巴细胞及嗜酸性粒细胞的百分数往往较高。
【病因】
人类微小病毒B19(病毒B19)为已知的只感染人类的细小病毒,1975年Yvonne Cossart和他的同事在对血液样本筛选乙型肝炎病毒时意外发现了细小病毒。这种小型的单链DNA病毒根据发现时在血清板中的位置(19号,第二排)命名,于1983年被确定为传染性红斑病因。
病毒B19对红系祖细胞有很强的趋向性,研究证实红细胞中的“P抗原”(红细胞糖苷脂)是病毒结合的细胞受体。经过最初的呼吸道感染后,发生病毒B19血症,当出现抗病毒B19的IgM抗体时病毒血症结束(接种后8~10日)。在病毒血症期间,可产生网状细胞减少,持续7~10日。IgM抗体产生1周后,抗病毒B19的lgG抗体产生,与此此同时出现皮疹和关节痛。
【治疗】
对于病毒B19的感染没有特定的抗病毒治疗。传染性红斑儿童患者通常感觉良好且往往不需要治疗。如果有关节病变的症状,非甾体抗炎药可用。
丘疹紫癜性“手套和袜套”样综合征(papular purpuri gloves and socks syndrome)
丘疹紫癜性“手套和袜套”样综合征由Harms等于1990年首先报告,特征为手足轻度水肿性红斑、紫癜,呈手套和袜套样分布。与细小病毒B19感染有关,近来有报告还与其他病毒感染有关,如人类疱疹病毒6(HHV-6)和柯萨奇病毒B6。
【症状】
本症好发于儿童和青年人,发病前可有低热,全身症状不明显,经2~4日后出疹。皮损为双侧手足弥漫性潮红,轻度肿胀,皮损中散发针头大小紫癜,可扩展至腕及踝部,呈手套和袜套样分布,边缘不十分清楚,散发小的红斑和扁平水肿性丘疹。少数患者四肢内侧可有散发皮疹。多数患者口腔黏膜可有小的红斑或瘀点,淋巴结可肿大。经1周左右红斑消退,有细小糠状脱屑。
本病可有轻度瘙痒,无任何自觉症状。著者见到的一例儿童除皮损外,口腔腭部有小的瘀点,白细胞略低,仅诉皮损处有胀感。
【治疗】
本病不需特殊治疗,如有症状可对症治疗,也可服用广谱抗病毒药。
儿童丘疹性肢端皮炎(papular acrodermatitis of childhood)
儿童丘疹性肢端皮炎,也称为加诺提-克罗斯蒂综合征(Gianotti-Crosti syndrome),是由Gianotti和Crosti于1955年先报道的。表现为红斑丘疹或斑丘疹对称分布于幼儿的四肢,也可出现于面部及臀部,浅部淋巴结肿大,同时有非黄疸性肝炎。
【症状】
很多的红色或褐红色扁平丘疹迅速出现而对称分布于四肢,特别多见于四肢伸面及远侧端,有时也出现于面部及臀部,但罕见于股部或腘部。丘疹为针头至绿豆大,一般不融合,没有明显的自觉症状,有时丘疹间有一些苔藓样及紫癜性损害,在本病早期常有类似银屑病的同形反应,新损害可相继出现而呈线形(图8-63)。在数日内,皮损停止发展,经15~20日后,皮损自然消退,以后不复发。
图8-63 儿童丘疹性肢端皮炎
一般患者没有发热等全身症状或只有周身不适感。浅部淋巴结,尤其腹股沟及腋部淋巴结往往轻度或中度肿大,可被推动而无压痛,经2~3周后,或与皮疹同时发生,有时在皮损消退时才有,肝脏轻微肿大而无明显压痛,也不伴有黄疸,仅少数年龄较大的患儿在皮疹出现20多天后有轻度黄疸,有时出现暂时性脾大而可触及。经过1~2个月或更久以后,增高的转氨酶、醛缩酶及碱性磷酸酶等恢复正常,少数患儿的肝炎可持续数月,甚至数年之久。
【实验室检查】
患者可轻度贫血,外周血液中血红蛋白低于正常,白细胞总数正常或略有增减,而单核细胞往往增加,可达20%。α 2 及β球蛋白都常增高,凝血酶无活动度为50%~90%,血小板数及红细胞沉降率都正常。
血清酶如转氨酶、醛缩酶及碱性磷酸酶水平都增高,1~2个月后开始下降,也有的经年累月也不能恢复正常。由于患者一般没有黄疸,血清胆红素往往不增加。
在出现皮疹数日后,可检测血清中所含的乙型肝炎病毒表面抗原(surface antigen of hepatitis B virus, HBsAg)。血清中HBsAg在3个月内转为阴性,也有的在1年以后仍为阳性,转氨酶虽已恢复正常,仍可查出HBsAg。
【病因】
20世纪70年代在一些患者中发现其与乙型肝炎病毒有潜在关系。随后的报告表明,Gianotti-Crosti综合征可与多种病毒有关(表8-1)。致病因子中乙型肝炎病毒和EB病毒报道得最多,在美国迄今为止EB病毒是该病最常见的原因。虽然Gianotti-Crosti综合征中的发病机制并不清楚,有些提示表明某些感染后的免疫失衡可能提高发生皮疹的风险。
表8-1 已报道的与Gianotti-Crosti综合征有关的潜在病因
注: * 欧洲最常的病因; Δ 美国最常见的病因
【组织病理】
真皮浅部有淋巴细胞、单核细胞及组织细胞浸润,主要在毛细血管周围,毛细管壁有内皮细胞增生。
淋巴结的生发中心正常或略明显,和正常体液免疫时的表现相同,但滤泡间微静脉增多,上皮样细胞增生,一些淋巴细胞有丝核分裂,提示细胞免疫系统的活动性加强。
【治疗】
本病预后良好,皮疹消失后将不复发。皮疹不引起自觉症状,一般经2~3周后即消退而不需治疗。
幼年性丘疹性皮炎(juvenile papular dermatitis)
幼年性丘疹性皮炎,独立的苔藓样小丘疹发生于数岁儿童的四肢,通常出现于手部及前臂,有时对称发生于小腿及股部,偶见于臀部及躯干,在2~3周内由少而多,不伴有全身症状,一般经1~2个月即可痊愈。病因不明,有人认为某种感染所致,但未发现任何微生物,组织变化为非特殊性炎症。
本病的临床表现虽像加诺提-克罗斯蒂(Gianotti-Crosti)综合征,但为不同的疾病。
Gianotti提出儿童有一种原因未定的丘疹性肢端皮炎,临床可分为三型:A型皮损是对称分布而不融合的玫瑰色半球形小丘疹;B型丘疹发痒并可融合成片;C型是隆起红斑及不痒的密集丘疹而像多形性红斑。可有紫癜性皮损,病程较久。本病不应和摩擦性苔藓样疹相混。
病毒疹(viral exanthemata)
引起病毒疹的病毒有多种,有些病毒可引起典型的临床表现,如麻疹、风疹、水痘等。也有一些疾病是以病毒命名的,如柯萨奇病毒疹、埃可病毒疹等,这些疾病早期很难做出诊断,确诊往往需要病毒的分离或在疾病的恢复期查血清抗体或补体结合试验。还有一些病毒引起的是非特异性斑丘疹,这就给临床诊断带来困难。这些发疹可能是病毒引起的原发性皮肤损害,但大多数情况下是由于病毒感染引起的一种发生在皮肤的免疫反应。这些疾病通过病毒培养、免疫学试验、PCR或DNA杂交,有可能检测到引起皮疹的病毒,但有时可为阴性,如“非典型麻疹综合征”。由于其烦琐的检测过程常受条件所限,即使检测条件充足,待结果出现时,往往大部分患者已自愈。因此,研究者认为在排除药疹的可能性时,应建立病毒疹的诊断或为暂时性诊断。
【症状】
大部分病毒疹均有前驱症状,可有不同程度的发热、咽痛、乏力等,而后出现均匀对称非典型斑丘疹,可有麻疹或风疹样皮损,也可有小的丘疱疹或瘀点(图8-64,图8-65),一般不痒。咽部或上腭可见针尖大小的瘀点(图8-66)。白细胞计数常低于正常值。
图8-64 病毒疹(一)
图8-65 病毒疹(二)
【鉴别】
诊断病毒疹首先应排除麻疹、风疹、猩红热、幼儿急疹等传染性疾病,最大的问题是排除药疹,与药疹的鉴别是药疹的皮疹分布主要呈相对对称性,通常一侧偏重,皮疹较密,另一侧偏轻,皮疹呈疏密相间状态,即在某局部可见稀疏皮疹与密集皮疹交互存在,随处可见而病毒感染性发疹多绝对对称,在同一部位上的分布比较均匀,即使能见到疏密不均现象也有一定规律可循,如近心端密集而远心端稀疏或与此相反,而位置相对固定。更重要的是,绝大部分的药疹均有不同程度的瘙痒,白细胞往往升高。尽管如此临床上有时很难鉴别。特别是对儿童在难以鉴别时应考虑到药疹的可能性。
图8-66 病毒疹上腭瘀点
获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)
艾滋病是获得性免疫缺陷综合征的简称,是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)引起的一种性传播疾病。HIV主要侵犯辅助T淋巴细胞,引起人细胞免疫严重受损,继而发生条件致病菌感染、恶性肿瘤等,死亡率极高。本病于1981年在美国首先被发现以来,现已在世界各地流行,其传播速度快,病死率高,且目前尚无治愈该病的方法。
【症状】
从初始感染HIV到终末期是一个较为漫长复杂的过程,在这一过程的不同阶段,与HIV相关的临床表现多种多样。参照2001年制定的《HIV/AIDS诊断标准及处理原则》[中华人民共和国国家标准(试行)],将艾滋病的全过程分为急性期、无症状期和艾滋病期。
1.急性期
通常发生在初次感染HIV后2~4周,部分感染者出现HIV病毒血症和免疫系统急性损伤所产生的临床症状。大多数患者临床症状轻微,持续1~3周后缓解。临床表现以发热最为常见,可伴有咽痛、盗汗、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、关节痛、淋巴结肿大及神经系统症状。
此期在血液中可检出HIV RNA和P24抗原,HIV抗体则在感染后数周才出现。CD4 + T淋巴细胞计数一过性减少,同时CD4/CD8比值亦可倒置。部分患者可有轻度白细胞和血小板减少或肝功能异常。
2.无症状期
可从急性期进入此期,或无明显的急性期症状而直接进入此期。
此期持续时间一般为6~8年。其时间长短与感染病毒的数量、型别,感染途径,机体免疫状况的个体差异,营养条件及生活习惯等因素有关。在无症状期,由于HIV在感染者体内不断复制,免疫系统受损,CD4 + T淋巴细胞计数逐渐下降,同时具有传染性。
3.艾滋病期
为感染HIV后的最终阶段。患者CD4 + T淋巴细胞计数明显下降,多小于200/ml, HIV血浆病毒载量明显升高。此期主要临床表现为HIV相关症状、各种机会性感染及肿瘤。
HIV相关症状:主要表现为持续1个月以上的发热、盗汗、腹泻,体重减轻10%以上。部分患者表现为神经精神症状,如记忆力减退、精神淡漠、性格改变、头痛、癫痫及痴呆等。另外,还可出现持续性全身性淋巴结肿大,其特点为:①除腹股沟以外有两个或两个以上部位的淋巴结肿大;②淋巴结直径≥1cm,无压痛,无粘连;③持续时间3个月以上。合并有口腔念珠菌感染、肺孢子菌肺炎、巨细胞病毒感染、弓形体病、隐球菌脑膜炎、进展迅速的肺结核、皮肤Kaposi肉瘤、淋巴瘤等。
【病因与发病机制】
HIV是AIDS的病原体。HIV属于RNA反转录病毒,典型的病毒颗粒呈球形,直径为100~140nm。病毒核心包括两条单股RNA链、核心结构蛋白和病毒复制所必需的酶类,含有反转录酶(RT, P51/P66),整合酶(INT, P32)和蛋白酶(PI, P10)。核心外面为病毒衣壳蛋白(P24,P17)。病毒的最外层为包膜,其中嵌有外膜糖蛋白gp120和跨膜糖蛋白gp41。
HIV基因组全长约9.2kb,含有 gag 、 pol 、 env 3个结构基因、2个调节基因( tat 反式激活因子、 rev 毒粒蛋白表达调节子)和4个辅助基因。
HIV可分为HIV-1和HIV-2两种血清型,其中HIV-1是艾滋病的主要流行型,HIV-2主要在非洲的少数国家呈局限性流行。HIV对外界抵抗力较弱,离开人体后不易存活。对热敏感,60℃以上可迅速被杀死,56℃ 30分钟灭活。许多化学物质都可以使HIV迅速灭活、丙酮、0.2%次氯酸钠、50%乙醇、0.1%漂白粉、2%戊二醛及4%甲醛液等处理5分钟即可灭活,但是对紫外线不敏感。
HIV是一种变异性很强的病毒,各基因的变异程度不同, env 基因变异率最高。HIV发生变异的主要原因包括反转录酶无校正功能导致的随机变异,宿主的免疫选择压力,病毒DNA与宿主DNA之间的基因重组,以及药物选择压力。不规范的抗病毒治疗是导致耐药性的重要原因。
在感染初期,病毒与CD4 + T淋巴细胞、单核巨噬细胞和树突状细胞相结合,构象变化导致病毒包膜与细胞质膜融合。随后,病毒脱掉外壳,病毒颗粒内化。RNA基因组被释放入细胞质,在反转录酶的作用下,HIV RNA被反转录为DNA。DNA被整合到宿主DNA中,并可以作为细胞的基因被表达。结果,这些病毒DNA又被转录为RNA,其中一些成为新的病毒颗粒基因组,一些被转化成病毒蛋白质,后者在蛋白酶作用下切割成片断,并组装成病毒的各个结构组分。完整病毒不断复制,平均每日可产生10亿个HIV病毒颗粒。
HIV侵入人体血液后,可以攻击多种细胞,包括淋巴细胞、巨噬细胞、朗格汉斯细胞及中枢神经系统中的细胞。但HIV对淋巴细胞有特殊的趋向性,其主要的靶细胞是表面有CD4 + 受体的辅助T淋巴细胞及其前体细胞。当HIV在宿主细胞中大量复制,导致宿主CD4 + T淋巴细胞功能损害和大量死亡,随着体内病毒复制量的增加,CD4 + T淋巴细胞计数呈进行性或不规则地下降。当CD4 + T淋巴细胞计数低于0.2×10 9 /L(<正常低限的50%)时,患者的免疫功能遭到严重破坏,导致免疫缺陷,使各种条件性感染和继发性恶性肿瘤的发生率急剧增加,引起相应的临床表现。
HIV进入人体后,在24~48小时内到达局部淋巴结,约5日在外周血中可以检测到病毒成分。继而产生病毒血症,导致急性感染,以CD4 + T淋巴细胞数量短期内一过性迅速减少为特点,大多数感染者未经特殊治疗,CD4 + T淋巴细胞数可自行恢复至正常水平或接近正常水平。由于机体的免疫系统不能完全清除病毒,形成慢性感染,包括无症状感染期和有症状感染期。无症状感染期持续时间变化较大(数月至十数年不等),平均约8年,表现为CD4 + T淋巴细胞数量持续缓慢减少(多在800~350/ml);进入有症状期后CD4 + T淋巴细胞再次较快速地减少,多数感染者CD4 + T淋巴细胞数在350/ml以下,部分晚期患者甚至降至200/ml以下,并快速减少。
HIV引起的免疫异常除了CD4 + T淋巴细胞数量的减少,还包括CD4 + T淋巴细胞功能障碍和异常免疫激活。在临床上可表现为典型进展者、快速进展者和长期不进展者三种转归。影响HIV感染临床转归的主要因素有病毒、宿主免疫和遗传背景等。
人体通过特异性免疫和非特异性免疫反应对抗HIV的感染,以特异性免疫反应为主。HIV进入入体后2~12周,人体即产生针对HIV蛋白的各种特异性抗体,其中仅中和性抗体具有抗病毒作用。特异性细胞免疫主要有特异性CD4 + T淋巴细胞免疫反应和特异性细胞毒性T淋巴细胞反应(CTL)。
经抗病毒治疗后,HIV所引起的免疫异常改变能恢复至正常或接近正常水平,即免疫功能重建,包括CD4 + T淋巴细胞数量和功能的恢复。
【流行病学】
近20年来,艾滋病在国际上的流行是惊人的。联合国艾滋病联合规划署于2012年11月发表的《2012全球艾滋病疫情年度报告》指出,2011年,全球艾滋病毒感染者仍有3 400万人,其中新增感染者为250万,另有170万人死于与艾滋病有关的疾病。此外,还有680万感染者无法及时得到医治,所以艾滋病防治形势依然严峻。
我国自1985年发现第1例艾滋病以来,其发病率和死亡率逐年持续增加。截至2018年1月31日,全国报告现存活艾滋病病毒HIV感染者/AIDS 769 175例,报告死亡241 519例。现存活HIV感染者445 716例,AIDS患者323 459例。
目前我国艾滋病流行呈现五大特点:第一,全国艾滋病疫情依然呈低流行态势,但部分地区疫情严重;第二,HIV感染者和AIDS患者数量继续增加,但新发感染人数保持在较低水平;第三,既往HIV感染者陆续进入发病期,AIDS发病和死亡增加;第四,传播途径以性传播为主,所占比例继续增高;第五,感染人群多样化,流行形势复杂化。
【传染源与传播途径】
1.传染源
直接传染源是艾滋病患者及HIV感染者。目前已知从艾滋病患者的血液、精液、阴道分泌物、宫颈黏液、唾液、眼泪、脑脊液、肺泡液、乳汁、羊水和尿液中都分离出HIV。但流行病学只证明血液和精液有传播作用,乳汁也可使婴儿受感染。
2.传播途径
(1)性接触传播:
是AIDS的主要传播途径,包括同性与异性之间的性接触,尤其是同性恋患者感染的几率更大。目前,国外性接触传播的患者占3/4,在我国约为1/2。
(2)血液传播:
包括:①输了污染HIV的血液、血液成分或血液制品;②与静脉药瘾者共用污染HIV的针头、注射器;③移植或接受HIV感染者的器官、组织或精液;④医疗器具消毒不严等。目前在我国少数地区经血液传播是主要的传播途径。
(3)母婴传播:
也称围生期传播,即感染HIV的母亲通过胎盘、产道、产后母乳哺养时传染给新生儿。母婴传播几率为15%~30%。
目前尚不能证明呼吸道、食物、汗液、泪液、昆虫叮咬、餐具、握手、刷牙等途径能传染HIV。
【实验室检查】
HIV/AIDS的实验室检测主要包括HIV抗体、HIV核酸、CD4 + T淋巴细胞、HIV基因型耐药检测等。HIV1/2抗体检测是HIV感染诊断的金标准;HIV核酸定量(病毒载量)检测和CD4 + T淋巴细胞计数是判断疾病进展、临床用药、疗效和预后的两项重要指标;HIV基因型耐药检测可为高效抗反转录病毒治疗方案的选择和更换提供科学指导。
1.HIV1/2抗体检测
包括筛查试验(含初筛和复检)和确证试验。HIV1/2抗体筛查方法包括酶联免疫吸附试验(ELISA)、化学发光或免疫荧光试验、快速检测(斑点ELISA和斑点免疫胶体金或胶体硒快速试验、明胶颗粒凝集试验、免疫层析试验)等。确证试验常用的方法是免疫印迹法(WB)。
筛查试验呈阴性反应可出具HIV1/2抗体阴性报告,见于未被HIV感染的个体,但处于窗口期的新近感染者筛查试验也可呈阴性反应。若呈阳性反应,应用原有试剂和另外一种不同原理或不同厂家的试剂进行重复检测,或另外两种不同原理或不同厂家的试剂进行重复检测,如两种试剂复测均呈阴性反应,则为HIV抗体阴性;如有一种或两种试剂呈阳性反应,需进行HIV抗体确证试验。确证试验无HIV特异性条带产生,报告HIV1/2抗体阴性。确证试验出现HIV1/2抗体特异带,但不足以判定阳性,报告HIV1/2抗体不确定,可在4周后随访;如带型没有进展或呈阴性反应,则报告阴性;如随访期间发生带型进展,符合HⅣ抗体阳性判定标准则为HIV抗体阳性,如果带型仍不满足阳性标准,继续随访到8周。如带型没有进展或呈阴性反应则报告阴性;满足HIV阳性诊断标准则报告阳性,不满足阳性标准可视情况决定是否继续随访。经确证试验HIV1/2抗体阳性者,出具HIV1/2抗体阳性确认报告,并按规定做好咨询、保密和报告工作。
2.病毒载量测定
病毒载量一般用血浆中每毫升HIV RNA的拷贝数(拷贝/ml)或每毫升国际单位(IU/ml)来表示。
病毒载量测定常用方法有反转录PCR(RTPCR)系统、核酸序列依赖性扩增(NASBA)技术、分支DNA信号放大系统(bDNA)和实时荧光定量PCR扩增技术。
病毒载量测定的临床意义包括预测疾病进程、提供开始抗病毒治疗依据、评估治疗效果、治疗方案调整,也可作为HIV感染早期诊断的参考指标。小于18月龄的婴幼儿HIV感染诊断可以采用核酸检测方法,以2次核酸检测阳性结果作为诊断的参考依据,18月龄以后再经抗体检测确认。
HIV病毒载量检测结果低于检测下限,报告本次实验结果低于检测下限,见于没有感染HIV的个体、接受成功的抗病毒治疗或机体自身可有效地抑制病毒复制的部分HIV感染者。HIV病毒载量检测结果高于检测下限,可作为诊断HIV感染的辅助指标,不能单独用于HIV感染的诊断。
推荐病毒载量检测频率:对于已接受抗病毒治疗6个月以上、病毒持续抑制的患者,可每6个月检测一次。HAART 6个月内或病毒载量抑制不理想或需调整治疗方案时,病毒载量的检测频率需根据患者的具体情况由临床医生决定。如条件允许,建议未治疗的无症状HIV感染者每年检测一次,ART初始治疗或调整治疗方案前、初治或调整治疗方案初期每4~8周检测一次,以便尽早发现病毒学失败。病毒载量低于检测下限后,每3~4个月检测一次,对于依从性好、病毒持续抑制达2~3年以上、临床和免疫学状态平稳的患者可每6个月检测一次。
3.CD4 + T淋巴细胞检测
CD4 + T淋巴细胞是HIV感染最主要的靶细胞,HIV感染人体后,出现CD4 + T淋巴细胞进行性减少,CD4 + /CD8 + T细胞比值倒置现象,细胞免疫功能受损。如果进行HAART治疗,CD4 + T淋巴细胞在病程的不同阶段可有不同程度的增加。目前常用的CD4 + T淋巴细胞亚群检测方法为流式细胞术,可以直接获得CD4 + T淋巴细胞数绝对值,或通过白细胞分类计数后换算为CD4 + T淋巴细胞绝对数。
CD4 + T淋巴细胞计数的临床意义:了解机体的免疫状态和病程进展,确定疾病分期和治疗时机,判断治疗效果和HIV感染者的临床合并症。
CD4 + T淋巴细胞计数的检测间隔时间需根据患者的具体情况由临床医生决定:一般建议对于CD4 + T淋巴细胞数>350/ml的HIV无症状感染者,每6个月应检测一次;对于已接受ART的患者在治疗的第一年内应每3个月进行一次CD4 + T淋巴细胞数检测,治疗一年以上且病情稳定的患者可改为每6个月检测一次。
4.HIV基因型耐药检测
HIV耐药检测结果可为艾滋病治疗方案的制订和调整提供重要参考,耐药测定方法有甚因型和表型,目前国外及国内多用基因型。推荐在以下情况进行HIV基因型耐药检测:抗病毒治疗病毒载量下降不理想或抗病毒治疗失败需要改变治疗方案时;如条件允许,进行抗病毒治疗前,最好进行耐药性检测,以选择合适的抗病毒药物,取得最佳抗病毒效果。对于抗病毒治疗失败者,耐药检测需在病毒载量>1 000拷贝/ml且未停用抗病毒药物时进行,如已停药需在停药4周内进行基因型耐药检测。
HIV基因型检测出现HIV耐药,表示该感染者体内病毒可能耐药,同时需要密切结合临床,充分考虑HIV感染者的依从性,对药物的耐受性及药物的代谢吸收等因素综合进行评判。改变抗病毒治疗方案需要在有经验的医师指导下才能进行。HIV耐药结果阴性,表示该份样品通过基因型耐药检测未检出耐药性,不能确定该感染者不存在耐药情况。
【诊断标准】
诊断原则:HIV/AIDS的诊断需结合流行病学史(包括不安全性生活史、静脉注射毒品史、输入未经抗HIV抗体检测的血液或血液制品、HIV抗体阳性者所生子女或职业暴露史等)、临床表现和实验室检查等进行综合分析,慎重做出诊断。诊断HIV/AIDS必须是HIV抗体阳性(经确证试验证实),而HIV-RNA和P24抗原的检测有助于HIV/AIDS的诊断,尤其是能缩短抗体“窗口期”,帮助早期诊断新生儿HIV感染。
1.急性期
诊断标准:患者近期内有流行病学史和临床表现,结合实验室HIV抗体由阴性转为阳性即可诊断,或仅实验室检查HIV抗体由阴性转为阳性即可诊断。
流行病学史如下:
(1)同性恋或异性恋有多个性伴侣史,或配偶或性伴侣抗HIV抗体阳性。
(2)有静脉吸毒史。
(3)用过进口的第Ⅷ因子。
(4)与HIV/AIDS患者有密切接触史。
(5)有梅毒、淋病、非淋菌性尿道炎等性病史。
(6)有出国史。
(7)抗HIV(+)者所生的子女。
(8)输入未经抗HIV检测的血液。
2.无症状期
诊断标准:有流行病学史,结合HIV抗体阳性即可诊断,或仅实验室检查HIV抗体阳性即可诊断。
3.艾滋病期
诊断标准:有流行病学史、实验室检查HIV抗体阳性,加下述各项中的任何一项,即可诊断为艾滋病。或者HIV抗体阳性,而CD4 + T淋巴细胞数<200个/ml,也可诊断为艾滋病。
(1)原因不明的持续不规则发热38℃以上,大于1个月。
(2)腹泻(大便次数多于3次/d),多于1个月。
(3)6个月之内体重下降10%以上。
(4)反复发作的口腔念珠菌感染。
(5)反复发作的单纯疱疹病毒感染或带状疱疹病毒感染。
(6)肺孢子菌肺炎(PCP)。
(7)反复发生的细菌性肺炎。
(8)活动性结核或非结核分枝杆菌病。
(9)深部真菌感染。
(10)中枢神经系统病变。
(11)中青年人出现痴呆。
(12)活动性巨细胞病毒感染。
(13)弓形体脑病。
(14)青霉菌感染。
(15)反复发生的败血症。
(16)皮肤黏膜或内脏的卡波西肉瘤、淋巴瘤。
【治疗】
(一)治疗目标
①减少HIV相关的发病率和死亡率,延长非艾滋病相关的期望寿命,改善生活质量;②抑制病毒复制使病毒载量降低至检测下限;③重建或维持免疫功能;④减少免疫重建炎性反应综合征;⑤减少HIV的传播、预防母婴传播。
(二)治疗指征和开始时机
1.成人及青少年开始抗反转录病毒治疗的时机
在开始HAART前,如果患者存在严重的机会性感染和既往慢性疾病急性发作期,应控制病情稳定后再开始治疗。急性期建议治疗,有症状建议治疗。无症状期CD4 + T淋巴细胞数<350/ml推荐治疗。无症状期CD4 + T淋巴细胞数≥350/ml但<500/ml,建议治疗。在存有以下情况时建议治疗:高病毒载量(>10 5 拷贝/ml)、CD4 + T淋巴细胞数下降较快(每年降低>100/ml)、心血管疾病高风险、合并活动性HBV/HCV感染、HIV相关肾脏疾病、妊娠。
2.婴幼儿和儿童开始抗反转录病毒治疗的标准
小于12个月的婴儿,建议治疗。12~35个月婴儿,CD4 + T淋巴细胞百分比<20%或总数低于750/ml建议治疗;36~59个月儿童,CD4 + T淋巴细胞百分比<15%或总数低350/ml建议治疗;大于5岁儿童,CD4 + T淋巴细胞百分比<15%或总数低于350/ml建议治疗。
(三)国内现有抗反转录病毒药物介绍
目前国际上共有六大类30多种药物(包括复合制剂),分为核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs、非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、整合酶抑制剂(raltegravir)、融合抑制剂(FIs)及CCR5抑制剂(maraviroc)。国内的抗反转录病毒治疗(ARV)药物有NNRTIs、NRTIs、PIs和整合酶抑制剂四类,共18种,见表8-2。
表8-2 国内现有ARV药物介绍
续表
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(四)成人及青少年抗病毒治疗
初治患者推荐方案为2种NRTIs+1种NNRTI或2种NRTI+1种加强型PI(含利托那韦)。基于我国可获得的抗病毒药物,对于未接受过抗病毒治疗(服用单剂奈韦拉平预防母婴传播的妇女除外)的患者推荐一线方案请见表8-3。
对于基线CD4 + T淋巴细胞数>250/ml,的患者要尽量避免使用含NVP的治疗方案,合并HCV感染的避免使用含NVP的方案。
表8-3 推荐成人及青少年初治患者抗病毒治疗方案
(五)特殊人群抗病毒治疗
1.儿童
由于年龄非常小的婴幼儿体内药物代谢很快,且由于免疫系统功能尚未完全发育,使感染不易被控制,体内病毒在量很高,因此婴幼儿治疗需要非常强有力的方案,见表8-4。
表8-4 儿童治疗方案
注:ABC为阿巴卡韦;ATZ为齐多夫定;3TC为拉夫米定;LPV/r为洛匹那韦/利托那韦;EFV为依非韦伦;NVP为奈韦拉平;TDF为替诺福韦
2.孕妇
参见“HIV母婴垂直传播阻断”。
3.哺乳期妇女
母乳喂养具有传播HIV的风险,感染HIV的母亲尽可能地避免母乳喂养。如果坚持要母乳喂养,则整个哺乳期都应继续抗病毒治疗。治疗方案与妊娠期间抗病毒方案一致,且新生儿在6月龄之后立即停止母乳喂养。
4.合并结核分枝杆菌感染者
应避免同时开始抗病毒和抗结核治疗,目前研究倾向于尽早抗病毒治疗,可在抗结核治疗2周后进行抗病毒治疗,早期抗病毒治疗患者IRIS的发生率可能较高;而在抗结核后4周再给予抗病毒治疗有助于减少免疫重建综合征的发生,但患者病死率有可能升高。
目前建议的艾滋病合并结核病患者抗病毒治疗的时机:CD4 + T淋巴细胞计数<200/ml者应在抗结核治疗2~4周内开始HAART;CD4 + T淋巴细胞计数在200~500/ml者应在抗结核治疗2~4周、最长8周时开始HAART;CD4 + T淋巴细胞计数>500/ml也应在8周内开始HAART。治疗过程中要注意药物毒副作用及抗病毒药物与抗结核药物间相互作用,必要时进行药物浓度监测。
艾滋病合并结核病患者推荐的一线抗病毒治疗方案:AZT(TDF)+3TC(FTC)+EFV,如果患者使用利福布汀抗结核治疗,也可选择含蛋白酶抑制剂的抗病毒治疗方案。
5.静脉药物依赖者
静脉药物依赖者开始抗病毒治疗的时机与普通患者相同,但应注意毒品成瘾性会影响患者的服药依从性,故在开始抗病毒治疗前应充分向患者说明依从性对治疗成败的重要性,并尽量采用简单的治疗方案、固定剂量联合方案。持续监督药物分发可有效地提高依从性。另外,应注意抗病毒药物与美沙酮之间的相互作用。
6.合并乙型肝炎病毒(HBV)感染者
为避免HBV相关的IRIS的发生和避免单用核昔类所致耐药问题,HAART方案中应至少包括两种对HBV亦有抑制作用的药物,推荐拉米夫定联合替诺福韦。当患者需要抗HBV治疗而暂不需抗HIV治疗时,抗HBV的药物宜选择对HIV无抑制活性的药物,如聚乙二醇干扰素,以避免单药使用诱导HIV耐药性的产生。
7.合并丙型肝炎病毒(HCV)感染者
HAART药物宜选择肝脏毒性小的药物,尤其当HCV RNA阳性时应避免使用含NVP的治疗方案。HIV感染者无论合并急性或慢性HCV感染,均应抗HIV治疗。一般根据患者的CD4 + T淋巴细胞水平决定先抗HIV或先抗HCV治疗:如CD4 + T淋巴细胞数>350/ml可先抗HCV治疗;若CD4 + T淋巴细胞数<200/ml,推荐先抗HIV治疗,待免疫功能得到一定程度恢复后再适时开始抗HCV治疗;当CD4 + T淋巴细胞数>200/ml时,如肝功能异常或转氨酶升高(>2×正常值上限)的患者宜在开始HAART前先抗HCV治疗,以降低免疫重建后肝脏疾病恶化的危险。
(六)抗病毒治疗监测
在抗病毒治疗过程中要定期进行临床评估和实验室检测,以评价治疗的效果,及时发现抗病毒药物的不良反应,以及病毒耐药性是否产生等,必要时更换药物以保证抗病毒治疗的成功。
1.疗效评估
抗病毒治疗的有效性主要通过以下三方面进行评估:病毒学指标、免疫学指标和临床症状,病毒学的改变是最重要的指标。
(1)病毒学指标:
大多数患者抗病毒治疗后血浆病毒载量4周内应下降1个log以上,在治疗后的3、6个月病毒载量应达到检测不到的水平。
(2)免疫学指标:
在HAART后3个月,CD4 + T淋巴细胞数与治疗前相比增加了30%或在治疗后1年CD4 + T淋巴细胞数增长100/ml,提示治疗有效。
(3)临床症状:
反映抗病毒治疗效果的最敏感的一个指标是体重增加,对于儿童可观察身高、营养及发育改善情况。机会性感染的发病率和艾滋病的死亡率可以大大地降低。在开始抗病毒治疗后最初的3个月出现的机会性感染应与IRIS相鉴别。
2.病毒耐药性检测
病毒耐药是导致抗病毒治疗失败的主要原因之一,对抗病毒疗效不佳或失败者可行耐药检测。
3.药物不良反应观察
抗病毒药物的不良反应及耐受性影响患者的服药依从性,进而影响抗病毒治疗的成败,所以适时监测并及时处理药物的不良反应对于治疗效果至关重要。
轻微的药物不良反应可通过对症处理得到缓解。对于比较严重的不良反应则需药物替换和方案调整:使用AZT后出现严重贫血、高乳酸血症、胰腺炎可更换TDF(儿童ABC),出现乳酸酸中毒则停用所有的NRTI,换用EFV+LPV/r,酸中毒纠正后半年可以使用含TDF方案。AZT出现严重骨髓抑制改为TDF(儿童ABC)。NVP出现严重皮疹(3级以上皮疹)或肝炎(3~4级肝功能受损)更换为LPV/r。合并结核者要合理评估决定。
4.药物浓度检测
特殊人群用药在条件允许情况下可进行治疗药物浓度监测,如儿童、妊娠妇女及肾衰竭患者等。
(七)换药标准和二线抗病毒治疗
在初始抗反转录病毒治疗过程中出现病毒学失败应进行抗反转录病毒二线治疗。
治疗失败的定义是在持续进行HAART的患者中,开始治疗(启动或调整)后12个月时血浆HIV RNA>50拷贝/ml而<400拷贝/ml,应1个月后复查血浆HIV RNA,如果复查血浆HIV RNA>400拷贝/ml,则应尽快调整治疗。有条件进行耐药性测定时,根据耐药性测定的结果调整治疗方案。二线方案的选择原则是使至少2种,最好3种具有抗病毒活性的药物(可以是之前使用的药物种类中具有抗病毒活性的药物);任何二线方案都应包括至少一个具有完全抗病毒活性的含有利托那韦的蛋白酶抑制剂,加用一种未曾使用过的药物类型(即融合、整合酶或辅助受体抑制剂)或一种NNRTI。
新方案的治疗目标:血浆HIV RNA在3个月后<400拷贝/ml,6个月后<50拷贝/ml。
【免疫重建炎性反应综合征】
1.诊断
免疫重建炎性反应综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS)是指艾滋病患者在经抗病毒治疗后免疫功能恢复过程中出现的一组临床综合征,主要表现为发热、潜伏感染的出现或原有感染的加重或恶化。多种潜伏或活动的机会性感染在抗病毒治疗后均可发生IRIS,如结核病及非结核分枝杆菌感染、PCP、CVM感染、水痘-带状疱疹病毒感染、弓形体病、新型隐球菌感染等,在合并HBV及HCV感染时,IRIS可表现为病毒性肝炎的活动或加重。IRIS多出现在抗病毒治疗后3个月内,需与原发或新发的机会性感染相鉴别。
2.治疗
IRIS出现后应继续进行抗病毒治疗。表现为原有感染恶化的IRIS通常为自限性,不用特殊处理而自愈;而表现为潜伏感染出现的IRIS,需要进行针对性的抗病原治疗;严重者可短期应用激素或非类固醇抗炎药控制。
3.预防
IRIS发生的高危因素如下:首次进行抗病毒治疗,基线病毒载量高及基线CD4 + T淋巴细胞数较低者。此类患者在抗病毒治疗后应警惕IRIS的发生。有效地控制急性期机会性感染后再进行抗病毒治疗或抗病毒治疗前积极发现潜在的机会性感染可降低IRIS的发生率。
【艾滋病相关肿瘤】
主要有淋巴瘤和卡波西肉瘤,确诊依赖病理活检。治疗需根据患者的免疫状态给予个体化综合性治疗,包括手术、化疗和放疗(具体请参考相关指南)。化疗药物或放射线的剂量应根据患者的免疫状态给予调整,需要注意抗病毒药物和化疗药物之间的相互作用,尽量选择骨髓抑制作用较小的抗病毒药物来进行抗病毒治疗。
【HIV母婴垂直传播阻断】
阻断HIV母婴垂直传播(PMTCT)应该综合性的考虑三个原则:①降低HIV母婴传播率;②提高婴儿健康水平和婴儿存活率;③关注母亲的健康。
阻断HIV母婴垂直传播的有效措施:抗反转录病毒药物干预+产科干预+产后干预。
(一)抗反转录病毒药物干预
1.符合抗反转录病毒治疗标准的阳性孕妇,直接按以下推荐方案开始尽早治疗,而一旦开始服药,分娩后必须继续服药。
一线药物方案:①AZT+3TC+NYP;②AZT+3TC+LPV/r(CD4 + T细胞>250/ml)。
替换方案:TDF+3TC或FTC+NVP, TDF+3TC(FTC)+EFV(妊娠3个月内禁用)。
新生儿若母乳喂养则每日NVP×6周,若人工喂养则每日AZT或NVP×6周。
2.未达到抗反转录病毒治疗标准的阳性孕妇,按以下推荐措施进行。
母亲从孕14周开始HAART。
一线药物方案:AZT+3TC+LPV/r。
替换方案:①AZT+3TC+ABC;②AZT+3TC+EFV * ;③TDF+3TC+EFV * ( * 妊娠3个月内禁用)。
新生儿若母乳喂养,则每日NVP×4~6周;若人工喂养,则每日AZT或NVP×4~6周。
药物剂量和用法:参见“国内现有抗反转录病毒药物介绍”相关章节。
(二)产科干预
1.对于已经确定的HIV感染孕妇,主动提供艾滋病检测咨询(PITC),使其认识到HIV感染的危害,强调妊娠、分娩和产后哺乳有将HIV传染给胎婴儿的危险。选择终止妊娠或继续妊娠应根据孕妇个人意愿而定。
对于要求终止妊娠的HIV感染孕妇,应尽早手术,以减少并发症的发生。对于要求继续妊娠的孕妇,应给予优孕、优育、孕期保健以及产前哺乳准备、产后母乳喂养等问题的咨询,并采取相应的阻断措施。
2.分娩方式
(1)剖宫产分娩:择期剖宫产可降低母婴传播概率,但急诊剖宫产对预防艾滋病母婴传播没有明显作用,效果与阴道分娩相当。一般择期剖宫产的时机选择在妊娠38周。
(2)阴道分娩:除非有必要的产科指征,会阴侧切术、产钳或吸引器助产等应尽量避免使用。
(三)产后干预
1.提供喂养咨询。
2.HIV阳性孕产妇婴儿喂养方式的选择
(1)人工喂养:人工喂养可以完全杜绝HIV通过母乳传播给新生儿的可能,是最安全的喂养方式。
(2)单纯母乳喂养(具有下列情况之一,可以采用单纯母乳喂养):①如果仍然一味坚持人工喂养,可能导致婴儿疾病和死亡。②孕妇分娩后继续HAART。③婴儿早期诊断感染HIV。
【HIV职业暴露后处理】
HIV暴露分为职业暴露和非职业暴露。
HIV职业暴露是指卫生保健人员在职业工作中与HIV感染者的血液、组织或其他体液等接触而具有感染HIV的危险。
(一)暴露危险度评估
1.暴露源及其危险度
确定具有传染性的暴露源包括血液、体液、精液和阴道分泌物。脑脊液、关节液、胸腔积液、腹水、心包积液、羊水也具有传染性,但其引起感染的危险程度尚不明确。粪便、鼻分泌物、唾液、痰液、汗液、泪液、尿液及呕吐物通常认为不具有传染性。
暴露源危险度的分级:
(1)低传染性:
病毒载量水平低、无症状或高CD4水平。
(2)高传染性:
病毒载量水平高、AIDS晚期、原发HIV感染、低CD4水平。
(3)暴露源情况不明:
暴露源所处的病程阶段不明、暴露源是否为HIV感染,以及污染的器械或物品所带的病毒载量不明。
2.暴露途径及其危险度
发生职业暴露的途径包括:暴露源损伤皮肤(刺伤或割伤等)和暴露源沾染不完整皮肤或黏膜。如暴露源为HIV感染者的血液,那么经皮肤损伤暴露感染HIV的危险性为0.3%,经黏膜暴露为0.09%,经不完整皮肤暴露的危险度尚不明确,一般认为比黏膜暴露低。高危险度暴露因素包括:暴露量大、污染器械直接刺破血管、组织损伤深。
3.暴露程度分级
(1)一级暴露:
暴露源为体液或含有体液、血液的医疗器械、物品;暴露类型为暴露源沾染了不完整的皮肤或黏膜,但暴露量小且暴露时间较短。
(2)二级暴露:
暴露源为体液或含有体液、血液的医疗器械、物品;暴露类型为暴露源沾染了不完整的皮肤或黏膜,暴露量大且暴露时间较长;或暴露类型为暴露源刺伤或割伤皮肤,但损伤程度较轻,为表皮肤擦伤或针刺伤(非大型空心针或深部穿刺针)。
(3)三级暴露:
暴露源为体液或含有体液、血液的医疗器械、物品;暴露类型为暴露源刺伤或割伤皮肤,但损伤程度较重,为深部伤口或割伤物有明显可视的血液。
(二)HIV职业暴露后的处理原则
1.用肥皂液和流动的清水清洗被污染局部。
2.污染眼部等黏膜时,应用大量生理盐水反复对黏膜进行冲洗。
3.存在伤口时,应轻柔挤压伤处,尽可能地挤出损伤处的血液,再用肥皂液和流动的清水冲洗伤口。
4.用75%乙醇或0.5%碘伏对伤口局部进行消毒、包扎处理。
(三)HIV暴露后预防性抗反转录病毒治疗
1.治疗方案
推荐方案为TDF+FTC(3TC)+LPV/r或RAL。妊娠妇女如发生职业暴露,如处于孕期前3个月应避免使用依非韦伦,因其具有致畸作用。
2.开始治疗的时间及疗程
在发生HIV暴露后尽可能地在最短的时间内(尽可能在2小时内)进行预防性用药,最好不超过24小时,但即使超过24小时,也建议实施预防性用药。基本用药方案和强化用药方案的疗程均为连续服用28日。
3.预防治疗的适应证
当HIV感染状态不明或暴露源不明时,一级暴露后通常不进行预防用药。HIV感染状态不明时,二级或三级暴露后通常不进行预防;如暴露源来源于HIV高危者则采取基本用药方案预防。暴露源不明时,通常不进行预防;对于有可能暴露于HIV感染者时采取基本用药方案预防。职业暴露后的预防治疗见表8-5。
表8-5 职业暴露后的预防治疗
注:HIV阳性(低传染性)无症状,低病毒载量(<1 500拷贝/ml)
HIV阳性(高传染性):有症状,艾滋病期,急性血清转换,高病毒载量
(四)HIV暴露后的监测
发生HIV暴露后立即、4周、8周、12周和6个月后检测HIV抗体。一般不推荐进行HIV P24抗原和HIV NRA测定。
(五)预防职业暴露的措施
1.进行可能接触患者血液、体液的诊疗和护理工作时,必须佩戴手套。操作完毕脱去手套后,应立即洗手。
2.在进行有可能发生血液、体液飞溅的诊疗和护理操作过程中,医务人员除需佩戴手套和口罩外,还应戴防护眼镜;当有可能发生血液、体液大面积飞溅,有污染操作者身体的可能时,还应穿上具有防渗透性能的隔离服。
3.医务人员在进行接触患者血液、体液的诊疗和护理操作时,若手部皮肤存在破损时,必须戴双层手套。
4.使用后的锐器应当直接放入不能刺穿的利器盒内进行安全处置;抽血时建议使用真空采血器,并应用蝶型采血针;禁止对使用后的一次性针头复帽;禁止用手直接接触使用过的针头、刀片等锐器。
(李 红)