第三章
药物治疗
第一节 解热镇痛药
解热镇痛药(antipyretic analgesic)具有良好的止痛消炎能力,已跻身于世界范围内最广泛的止痛药行列。虽然结构各异,但都具有解热、消炎、止痛或抗痛觉过敏,而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。由于其化学结构与糖皮质激素的甾体结构不同,抗炎作用特点也不同,因此称为非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drug,NSAID)。NSAID具有相似的药理作用、作用机制和不良反应。
一、NSAID镇痛作用机制
NSAID主要的作用机制是抑制体内环氧化酶(cycloxygenase,COX)活性,减少局部组织前列腺素(prostaglandin,PG)的生物合成,而达到抗炎止痛的作用(表3-1-1)。各种损伤性化学、物理和生物因子激活磷脂酶A2(PLA2),水解细胞膜磷脂,生成花生四烯酸(AA);后者经COX-2催化加氧生成PG。损伤性因子也诱导多种细胞因子,如IL-1、IL-6、IL-8等的合成,这些因子又能诱导COX-2表达,增加PG合成。PG是炎症反应中一类活性较强的炎症介质,可致血管扩张和组织水肿,与缓激肽等协同产生致炎作用,还有致热、募集中性粒白细胞及与其他炎症介质的协同作用。在发炎状态下,COX-2在巨噬细胞和其他细胞中开始表达,传递炎症过程。发炎的身体组织生成了前列腺素类似物,使神经末梢敏感并导致痛觉,因此产生了与炎症反应和前列腺素相关的疼痛。
表3-1-1 非甾体抗炎药的药代动力学特征、制剂及用法
续表
NSAID对炎症和组织损伤引起的疼痛有效,通过抑制PG的合成从而使局部痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性降低。NSAID能进入脂质双层,阻断信号转导,从而抑制疼痛。具有外周和中枢两种作用机制抑制PG生成,在中枢神经系统产生镇痛作用,主要作用于脊髓,PG在脊髓水平尤其是背角的感觉神经元终端,直接增强痛觉反应。
二、药物分类
(一)水杨酸类
阿司匹林(aspirin)
阿司匹林由其活性成分乙酸和水杨酸组成,形成乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid,ASA)。阿司匹林通过对环氧化酶不可逆乙酰化及其随后的失活,抑制前列腺素的生物合成,其对COX的灭活是永久性的。阿司匹林有较强的解热、镇痛作用,用于头痛、牙痛、肌肉痛、痛经及感冒发热等,能减轻炎症引起的红、肿、热、痛等症状,迅速缓解风湿性关节炎的症状,大剂量阿司匹林能使风湿热症状在用药后24~48h明显好转,故可作为急性风湿热的鉴别诊断依据,用于抗风湿最好用至最大耐受剂量,一般成人3~5g/d,分4次于饭后服用。机体昼夜节律可明显影响本品药代动力学,早晨7时服药比晚7时服药吸收完全而迅速,血药峰值高,代谢和排泄较慢,半衰期长,疗效好。
(二)苯胺类
对乙酰氨基酚(acetaminophen)
本药为非处方药,解热镇痛作用缓和持久,强度与阿司匹林相当,但抗炎抗风湿作用极弱。通常认为在中枢神经系统,对乙酰氨基酚抑制前列腺素合成,产生解热镇痛作用,在外周组织对环氧化酶没有明显的作用,这可能与其无明显抗炎作用有关,因此临床主要用于退热和镇痛。对血小板和凝血机制无影响。用于感冒发热、关节痛、神经痛及偏头痛,癌性痛及手术后止痛。由于对乙酰氨基酚无明显胃肠刺激作用,故对不宜使用阿司匹林的头痛发热患者,适用本药。口服0.3~0.6g/次,0.6~1.8g/日,1日量不宜超过2g,疗程不宜超过10日。肌内注射,1次0.15~0.25g。注意剂量过大(10~15g)时可引起肝脏损害,严重者可致昏迷甚至死亡;3岁以下儿童及新生儿因肝、肾功能发育不全,应避免使用。
(三)吲哚类
吲哚美辛(indometacin)
吲哚美辛是最强的PG合成酶抑制药之一。对COX-1和COX-2均有强大的抑制作用,也能抑制磷脂酶A2和磷脂酶C,减少粒细胞游走和淋巴细胞增殖,其抗炎作用比阿司匹林强10~40倍,故有显著的抗炎及解热作用,对炎性疼痛有明显镇痛效果。口服吲哚美辛具有良好的生物利用度,开始时每次服25mg,1日2~3次,饭时或饭后立即服,日剂量不得超过100mg。吲哚美辛剂型有胶丸或栓剂。直肠给药1次50mg,1日50~100mg,一般连用10日为一个疗程。控释胶囊75mg/次,每日一次;或25mg/次,2次/日。给药后1~2h达到峰浓度。用于急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛。对强直性脊柱炎、骨关节炎也有效。对急性风湿性及类风湿关节炎,约2/3患者可得到明显改善,如果连用2~4周仍不见效者,应改用其他药。但不良反应多,故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著的病例,溃疡性病变严禁使用吲哚美辛。
(四)芳基乙酸类
双氯芬酸(diclofenac)
双氯芬酸具有COX-2选择性,为一种新型的强效抗炎镇痛药,解热、镇痛、抗炎等阻断COX-2的效价强于吲哚美辛、萘普生等,而与塞来昔布相近。不良反应少,剂量小,个体差异小。此外,可以通过改变脂肪酸的释放或摄取,降低白细胞间游离花生四烯酸的浓度。口服后吸收迅速,由于首过效应仅有50%的药物能进入体内循环,服药后2~3h,达到峰浓度。目前有两种口服配方:双氯芬酸钠和双氯芬酸钾。双氯芬酸钾在胃中释放和吸收,双氯芬酸钠通常为肠溶片,在低pH的胃环境中不溶解,在十二指肠中才释放药物。临床适用于各种中等程度疼痛、类风湿关节炎、粘连性脊椎炎、非炎性关节痛等引起的疼痛,各种神经痛、手术及创伤后疼痛,以及各种疼痛所致发热等。对于成年人术后阶段经历的轻度到重度疼痛,双氯芬酸的口服制剂也表现出明显的镇痛作用。
另外,在治疗肌肉骨骼疾病,如踝关节扭伤、上髁炎和膝关节骨性关节炎时,双氯芬酸的透皮应用显示了较好疗效。优点是全身吸收少(相当于双氯芬酸钠口服制剂全身接触程度的6%)且药物在用药区域积累,帮助缓解局部疼痛。与肠内给药相比,双氯芬酸局部应用是通过外周活动,而非中枢调节产生镇痛效果。
(五)烷酮类
萘丁美酮(nabumetone)
萘丁美酮是一种非酸性、非离子性前体药,在肝脏内被迅速代谢为6-甲氧基-2-萘乙酸(6-MNA)而发挥解热、镇痛、抗炎作用。其代谢物为强效的环氧化酶抑制药,血浆蛋白结合率大于99%,在肝脏代谢为非活性产物,大部分经肾脏排泄,半衰期为24h,因此一般采用每日单次给药方式。在吸收过程中对胃黏膜无明显的局部直接影响,对COX-2具有一定程度的选择性且COX-1抑制作用较小因而胃肠道副作用比较小,临床上用于治疗类风湿关节炎,疗效较好,不良反应较轻。
(六)芳基丙酸类
1.布洛芬(ibuprofen)
布洛芬为继阿司匹林和对乙酰氨基酚之后,使用最广泛的非处方类非甾体抗炎药,为非选择性COX抑制剂,有明显的抗炎、解热、镇痛作用,布洛芬在胃肠道上端迅速吸收,给药后1~2h达血浆峰浓度,血浆半衰期短(2h±0.5h),缺乏代谢活性,代谢产物毒性较低。临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等,也可用于痛经的治疗,在发热和轻度至中度疼痛中都可使用。布洛芬治疗头痛、偏头痛、痛经和急性术后疼痛的有效性已得到广泛证明。止痛剂量0.2~0.4g/次,每4~6h/次,日剂量不得超过2.4g。除了肠内制剂,美国食品药品监督管理局(FDA)在2009年还批准了布洛芬的肠外制剂。有研究指出,术后患者每6h静脉注射布洛芬800mg,显著减少了中途吗啡的使用,也可减轻静息痛和突发痛。
2.萘普生(naproxen)
萘普生是一种非处方性非甾体抗炎药,已生产控释片。在肠内给药后完全吸收,半衰期14h,但达到血清稳态水平需要超过48h。有抗炎、解热、镇痛作用,为PG合成酶抑制剂。对于类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻至中度疼痛,如痛经等均有肯定疗效。中度疼痛或痛经时,开始用0.5g,必要时经6~8h后再服0.25g,日剂量不得超过1.25g。可于服药后1h缓解,镇痛作用可持续7h以上,对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效,类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的患者,用本药常可获满意效果。可安全地与皮质激素合用,但与皮质激素合用时,疗效并不比单用皮质激素时好。该品与水杨酸类药物合用也不比单用水杨酸类好。此外,阿司匹林可加速该药的排出。
3.酮洛芬(ketoprofen)
酮洛芬为芳基烷酸类化合物,具有镇痛、消炎及解热作用。消炎作用较布洛芬更强,副作用小,毒性低。光学纯(S)-对映体(右酮洛芬)在胃肠道吸收迅速,起效快。有胶囊制剂和微丸胶囊(缓释),胶囊制剂在胃内释放药物,口服后1~2h出现血浆峰浓度,微丸胶囊在小肠以后以一定的速率在高pH环境中释放药物,给药后6~7h出现峰浓度。血浆蛋白结合率很高(98%~99%)。在肝中与葡萄糖醛酸偶联,其共轭结合物通过尿液排出体外。用于类风湿关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎及痛风等。本品耐受性良好、副作用低,一般为肠、胃部不适或皮疹、头痛、耳鸣。由于缓释酮洛芬释放特性,不推荐用于急性疼痛的治疗。在中度或重度术后疼痛的治疗和急性腰痛的治疗中,根据疼痛缓解和疼痛强度差的时间-效应曲线,酮洛芬与对乙酰氨基酚相比具有统计学优势。
(七)烯醇酸类(昔康类)
1.吡罗昔康(piroxicam)
吡罗昔康口服吸收完全,2~4h后血药浓度达峰值,血浆半衰期36~45h,血浆蛋白结合率高,一次服药后可多次出现血药峰值,提示本品存在肠肝循环,作用迅速而持久,且不会在血中积聚。在老年关节炎患者中,无明显药代动力学变化。主要用于治疗风湿性及类风湿性关节炎;对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、原发性痛经也有一定疗效,其疗效与阿司匹林、吲哚美辛及萘普生相似。本品还可抑制软骨中的黏多糖酶和胶原酶活性,减轻炎症反应及对软骨的破坏。但本品只能缓解疼痛及炎症,不能改变各种关节炎病程的进展,所以必要时还须联用糖皮质激素进行治疗。不宜长期服用,长期服用可引起胃溃疡和大出血。
2.美洛昔康(meloxicam)
美洛昔康对COX-2的选择性抑制作用比COX-1高10倍,经胃肠道能很好地吸收,口服后绝对生物利用度达89%,片剂、口服混悬液与胶囊具有生物等效性。美洛昔康对环氧化酶选择性具有剂量依赖性,7.5mg剂量对COX-2的选择性高,而剂量为15mg时选择性较低,口服给药后5~10h达到峰浓度。其适应证与吡罗昔康相同。在较低治疗剂量时胃肠道不良反应少,剂量过大或长期服用可致消化道出血、溃疡,应予以注意。
3.氯诺昔康(lornoxicam,劳诺昔康)
氯诺昔康作用与美洛昔康相似,对COX-2具有高度选择性抑制作用和很强的镇痛抗炎作用,但解热作用弱,口服完全吸收,单次口服4mg后在2.5h达血浆峰浓度,食物能明显延缓和减少吸收,血浆蛋白结合率99.7%,主要在肝脏代谢。该药镇痛作用强大,可用于缓解术后疼痛、剧烈坐骨神经痛及强直性脊柱炎的慢性疼痛,其疗效与吗啡、曲马多相当。其可激活中枢性镇痛系统,诱导体内强啡肽和内啡肽的释放而产生强大镇痛效应,可替代或辅助阿片类药物用于中度至剧烈疼痛时的镇痛,且不产生镇静、呼吸抑制和依赖性等阿片类药物常见的不良反应。氯诺昔康能够进入外周血管间隙,在类风湿性关节炎患者膝关节的滑液中有分布,也可替代其他非甾体抗炎药用于关节炎的治疗,氯诺昔康8mg/d相当于双氯芬酸150mg/d的疗效。
(八)异丁芬酸类
舒林酸(sulindac)
舒林酸为一种活性极小的前体药,口服吸收后在体内代谢为能抑制环氧酶,减少前列腺素合成的磺基活性物质,作用较舒林酸本身强500倍,口服给药后吸收迅速,1~2h达血药峰浓度,食物可延缓其吸收,达峰时间为4~5h,血浆蛋白结合率95%,舒林酸半衰期为7h,活性产物半衰期18h,口服后以非活性形式通过胃肠道,对胃肠道刺激性小,对肾血流量和肾功能影响也较少,代谢物大部分从肾脏排泄。适应证与吲哚美辛相似。
(九)吡唑酮类
保泰松(phenylbutazone)及其代谢产物羟布宗(oxyphenbutazone)为吡唑酮类衍生物,具有很强的抗炎、抗风湿作用,有促进尿酸排泄作用,而解热作用较弱。口服保泰松吸收完全迅速,胃肠道易吸收,2h达峰值,血浆蛋白结合率90%,血浆半衰期50~65h,主要在肝脏经氧化缓慢代谢,肾脏排泄,羟化物为其活性代谢产物,仍有抗炎活性,半衰期长达几天,故长期服用保泰松时,羟化物可在体内蓄积,产生毒性。临床上主要用于治疗风湿性及类风湿关节炎、强直性脊柱炎。由于不良反应较多,已少用。
(十)COX-2抑制剂
随着基础和临床研究的发展,越来越多的证据表明两种COX在生理病理上的差别并不明显,其活性在很大程度上交错重叠。COX-1不仅是结构酶,也是诱导酶,在发挥生理作用的同时也发挥病理作用;而COX-2不仅是诱导酶,也是结构酶,具有一定的生理作用。选择性COX-2抑制剂在减少胃肠道不良反应的同时,可能带来心血管系统等更严重不良反应的发生。
1.塞来昔布(celecoxib)
目前,塞来昔布是美国唯一可用的选择性COX-2抑制剂。口服给药后2~3h达到血药峰浓度,半衰期为11h。塞来昔布与血浆蛋白高度结合,主要通过肝代谢消除,其抑制COX-2的作用较COX-1高375倍,在治疗剂量时对人体内COX-1无明显影响,也不影响血栓素A2(TXA2)的合成,但可抑制前列环素(PGI2)合成。胃肠道不良反应、出血和溃疡发生率较低,心血管系统不良反应较为严重,长期使用塞来昔布可能增加严重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中的风险,有血栓形成倾向的患者需谨慎,高血压控制不好的患者及磺胺类药过敏的患者禁用。临床用于风湿性、类风湿关节炎和骨关节炎的治疗,也可用于手术后镇痛、牙痛、痛经,同时还可以用来治疗家族性腺瘤性息肉。
2.罗非昔布(rofecoxib)
罗非昔布对COX-2有高度的选择性抑制作用,具有解热、镇痛和抗炎作用,但不抑制血小板聚集。治疗剂量时口服吸收良好,但其溶解度可限制高剂量药物的吸收,血浆蛋白结合率仅为87%,半衰期为17h,主要用于治疗骨关节炎。胃肠道不良反应轻,有心血管不良反应,主要是增加心肌梗死和心脏猝死发病危险。
3.依托考昔(etoricoxib)
依托考昔是第二代高选择性COX-2抑制剂,具有抗炎和镇痛特性。在150mg每日剂量范围内对COX-2的抑制作用具有剂量依赖性,对COX-1没有抑制作用,不抑制胃前列腺素的合成,对血小板功能没有影响。口服吸收良好,平均口服生物利用度接近100%,给药后约1h出现血浆峰浓度,其对COX-2的选择较COX-1高106倍。主要用于治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征,治疗急性痛风性关节炎。
4.尼美舒利(nimesulide)
尼美舒利是一种新型非甾体抗炎药。其具有抗炎、镇痛和解热作用,对COX-2的选择性抑制作用较强。因而相比布洛芬、对乙酰氨基酚其抗炎作用强,副作用较小。尼美舒利口服后吸收迅速完全,其血浆蛋白结合率高达99%,半衰期2~3h,生物利用度高。常用于类风湿关节炎和骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经的治疗。胃肠道不良反应少而轻微。儿童发热慎用,并禁止其口服制剂用于12岁以下儿童。
(吴勤峰)
第二节 精神心理类药物
大部分慢性疼痛患者共存或伴发精神疾病,这是慢性疼痛患者最普遍的合并症。许多患有慢性疼痛的病人也与焦虑或抑郁作斗争,这些情绪障碍又反过来增加对疼痛的敏感性和感知能力,进一步加剧了慢性疼痛问题。与那些几乎没有精神合并症的患者相比,这些患者无论使用药物治疗、神经阻滞术或物理治疗等疗法,其疼痛和残疾的后果都会更严重,特别是慢性腰痛患者。下述这些药物适用于治疗同时患有疼痛和精神疾病的患者。在疼痛医学中使用了很多这类精神药物,也报道过这些药物的镇痛特性,但并不是所有精神药物都具有认证的适应证,尽管如此,还是可合法地在适应证外使用。
一、三环类抗抑郁药
三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressant,TCA)包括丙米嗪(米帕明)、阿米替林(依拉维)、氯米帕明(氯丙米嗪)、多塞平,在作用机制上,三环类抗抑郁药属于非选择性单胺摄取抑制剂,主要抑制去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺的再摄取,从而增加突触间隙这两种递质的浓度。此外,TCA还具有镇痛特性,镇痛特性不依赖于其对抑郁的治疗效应,因此使它们成为一种治疗慢性疼痛患者抑郁的不错选择,TCA对糖尿病患者的神经病性疼痛、慢性区域疼痛综合征、慢性头痛、卒中后疼痛及神经根痛有中等疗效。此外TCA可作为预先止痛剂减少术后阿片用量。TCA用于镇痛作用的典型剂量(25~75mg)比用于抗抑郁作用的典型剂量(75~150mg)低。大多数TCA具有抗胆碱作用,可引起口干、便秘、排尿困难等副作用,也有奎尼丁样特性,有潜在的药物性心律失常,可延长QTc间期。突然中断会有戒断综合征,特征为发烧、出汗、头痛、恶心、头晕或静坐不能。但TCA过量是药物相关的过量和死亡的主要原因,治疗剂量的3~5倍有潜在致命性,因此无论是缓解疼痛,还是抗抑郁,监测血药浓度都是有必要的。另外,TCA易致尿潴留和眼压升高,故前列腺增生、青光眼患者禁用。
NA摄取抑制药(noradrenaline reuptake inhibitor,NRI)包括地昔帕明(去甲丙米嗪)、马普替林、去甲替林、瑞波西汀等,选择性抑制NA的再摄取,主要用于以脑内NA缺乏为主的抑郁症,尤其适用于尿检3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇(MH-PG,NA的代谢物)显著减少的患者。这类药物的特点是奏效快,而镇静作用、抗胆碱作用和降压作用均比TCA弱。
选择性5-羟色胺再摄取抑制药(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)对5-羟色胺再摄取的抑制作用选择性强,对其他递质和受体作用甚微。自1987年以来,SSRI被FDA批准用于治疗焦虑症、强迫症和神经性贪食症,它们也常用于治疗创伤后应激障碍、早泄、经前烦躁、肠易激综合征、偏头痛和注意缺陷多动障碍。与TCA相比,具有更好的耐受性,既保留了TCA相似的疗效,也克服了TCA的诸多不良反应,在出现过量情况时也更安全,因此已成为治疗心境障碍的一线药物。这类药物包括临床常用的氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等,很少引起镇静作用,也不损害精神运动功能。虽然效果不如TCA的明显,但已有大量研究表明SSRI具有显著的临床镇痛作用。治疗抑郁也对疼痛管理有辅助作用。
5-羟色胺和NA再摄取抑制药(serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor,SNRI)。非三环类5-羟色胺和NA再摄取抑制药,是一类较新的抗抑郁药,通过抑制5-羟色胺和NA再摄取发挥作用,这可能是TCA和SNRI缓解抑郁及镇痛效用较SSRI高的原因之一。这类药物有文拉法辛(venlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)以及米那普仑,欧洲已经建立了米那普仑用于慢性疼痛和抑郁的理论。这类药物,文拉法辛为前药,目前还没有获得FDA批准用于任何疼痛适应证,但有大量证据表明它的镇痛效果,大于150mg可起到镇痛作用,缓释剂型每日服用一次,且不易引起高血压,通常剂量从37.5mg开始缓慢滴定到450mg,可导致失眠,故推荐晨起服用,停药须有一个缓慢减量的过程。度洛西汀在美国获批,主要用于治疗糖尿病周围神经病性疼痛或伴有糖尿病周围神经炎的抑郁患者、纤维肌痛、重症抑郁。不良反应与三环类抗抑郁药相似。
二、膜稳定药和抗癫痫药
加巴喷丁可与L型钙通道α 2 δ亚基相互作用,可用于治疗糖尿病性神经病、疱疹后神经痛、吉兰-巴雷综合征、幻肢痛、脊髓损伤性疼痛和癌症相关性神经病性疼痛。加巴喷丁作为治疗慢性疼痛患者常见并发症——焦虑的辅助用药,在心绞痛的治疗中被广泛应用。加巴喷丁第一天一次性服用300mg,然后第二天服用600mg,分两次服完,第三天服用900mg,分三次服完。随后可根据缓解疼痛需要,可逐渐增加剂量至1800mg,分三次服用。超过1800mg的剂量未显示出更多益处。不良反应主要是眩晕,嗜睡,以及周围性水肿。
普瑞巴林:可与L型钙通道α 2 δ亚基相互作用。与加巴喷丁相比,给药次数少。可用于治疗疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、脊髓损伤性疼痛和纤维肌痛。对于神经性疼痛,普瑞巴林(日剂量300~600mg)开始于50mg(每日三次),连续1周,可增加至100mg(每日三次)。研究表明,每天600mg或更多的剂量对疼痛症状没有任何额外的好处,而且产生更大的副作用。不良反应为头晕、嗜睡、口干、水肿、视物模糊、体重增加及“思维异常”(主要为集中精力困难/注意困难)。这些症状可以通过较慢的滴定和较低的目标剂量来减轻。
拉莫三嗪为电压敏感性钠离子通道阻滞剂,通过减少Na + 通道的Na + 内流而增加神经元的稳定性。也可作用于电压门控Ca离子通道,减少谷氨酸的释放而抑制神经元过度兴奋。在体外培养神经元中,可抑制兴奋性神经递质谷氨酸诱发的爆发性放电;阻滞癫痫病灶异常高频放电和神经细胞膜去极化,从而阻止病灶异常放电,但不影响正常神经兴奋传导。可用于癫痫,稳定心境和预防偏头痛,有病例报道提示拉莫三嗪可减轻神经性疼痛,已经确定为用于头痛治疗的预防性用药,有综述得出结论它在减少偏头痛发作频率方面有效。不良反应多见皮疹,与起始剂量和增加剂量快慢有关。对于大多数患者,可25mg每日开始持续2周,然后50mg每日服用2周,100mg每日服用1周,增加至200mg每日。
丙戊酸钠:丙戊酸钠抗癫痫作用与γ氨基丁酸(GABA)有关,它是GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氢酶抑制剂,能减少GABA代谢,增加脑内GABA含量;还能提高谷氨酸脱羧酶活性,使GABA生成增多,并能提高突触后膜对GABA的反应性,从而增强GABA能神经突触后抑制作用,可用于抗躁狂、抗抑郁,治疗冲动、癫痫和预防偏头痛。口服药物的生物利用度接近100%,半衰期15~17h。用于疼痛的常用剂量250mg每日三次,治疗和毒性范围可经血清水平监测。常见不良反应:血小板减少,停药后可很快恢复,肝毒性/肝衰竭和胰腺炎罕见却严重的潜在副作用,肝疾病患者禁用。治疗开始至少2周后以及达到治疗剂量2周后进行血小板水平检查。
卡马西平:开始用于治疗三叉神经痛,后来用于治疗癫痫。是治疗单纯性局限性发作和大发作的首选药物之一,同时还有抗复合性局限性发作和小发作的作用。治疗神经痛效果优于苯妥英钠。可用于癫痫、心境稳定和三叉神经痛的治疗,也用于其他神经性刺痛的一线用药。用于镇痛起始常为200mg,分两次服用,第二日后每隔一日增加100~200mg,直至疼痛缓解,维持量每日400~800mg,最高剂量每日不超过1200mg。常见的不良反应有:眩晕、视物模糊、恶心呕吐、共济失调、手指震颤、水钠潴留,亦可有皮疹和心血管反应,不需中断治疗,一周左右逐渐消退。用药注意事项:轻微和一般性疼痛不需要用卡马西平,饭后立即服药,可减少胃肠道症状。
奥卡西平:可阻滞电压依赖性Na + 通道,此外,亦作用于K + 、钙离子通道而发挥作用。奥卡西平在临床上主要用于对卡马西平有过敏反应者,减少了轻微不良反应如镇静和严重的、威胁生命的反应。通常不必监测药物血浆水平和血常规。对糖尿病性神经病、偏头痛、疱疹后神经痛和中枢性疼痛有效。患者治疗用300mg,滴定到最大剂量1800mg/d。奥卡西平治疗的患者显示VAS疼痛较轻、总体改善及更少由疼痛引起的睡眠障碍。在一些国家,奥卡西平是三叉神经痛的药物选择。有报道在神经性疼痛治疗中的疗效,目前缺乏前瞻性的随机对照试验。不良反应较卡马西平轻,诱导肝药酶程度轻,毒性低,常见的为头晕、疲劳、眩晕、头痛、复视、眼球震颤,过量后可出现共济失调,严重的有血管性水肿、史-约综合征及多器官过敏反应等。
托吡酯:可抑制电压依赖性Na + 通道,主要用于局限性发作和大发作,尤其可作为辅助药物治疗难治性癫痫,也可用于偏头痛的预防性治疗。一项研究中显示,在糖尿病性神经痛治疗中,托吡酯比安慰剂更有效。但其他研究中并没有证实这些结果。托吡酯的确切作用尚未确定,可作为其他膜稳定剂治疗疼痛的辅助治疗。可用于其他形式的神经性疼痛,包括疱疹后神经痛、肋间神经痛和复杂性区域疼痛综合征。起始剂量为睡前50mg,增加上限200mg每日2次,研究表明,在200mg/d的剂量开始出现疼痛缓解。口服易吸收,主要以原形由肾脏排出。常见的不良反应为中枢神经系统症状,如共济失调、嗜睡、精神错乱、头晕等。
左乙拉西坦为吡拉西坦同类衍生物,作用机制尚不明确,目前认为其能特异结合于突触小泡蛋白SV2A,抑制癫痫性放电,此外可抑制高电压激活的N-型钙通道,阻断GABA下调,间接增强中枢抑制。起始剂量为50mg,每日2次,可以增至推荐剂量3000mg/d分两次服用。高达5000mg/d的剂量已经被用于对神经性疼痛的治疗。口服吸收迅速,半衰期6~8h,线性药物动力学可预测使剂量增加产生的药效预测。耐受性好,无严重不良反应。
(吴勤峰)
第三节 阿片类药物
目前,可选的镇痛药物种类越来越多,阿片类药物仍然是治疗中、重度疼痛的首选药物。阿片类药物具有可靠的镇痛作用,而且它们的副作用(如便秘、恶心、呕吐、镇静、呼吸抑制)通常能被预防、治疗或逆转。阿片治疗是控制急、慢性疼痛多种措施中的基本一环。而要优化患者疼痛管理应同时联合使用阿片类药物、非阿片类辅助镇痛药(非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚、抗抑郁药、抗惊厥药等)、物理治疗、心理治疗和/或注射疗法。当替代性镇痛药、注射疗法、物理疗法、心理治疗等效果不明显、被禁忌或别的方式不能达到满意效果时,可以考虑尝试阿片类药物。
由于阿片类药物存在滥用的可能,因而属于受管制药物,美国疼痛协会(APS)和美国疼痛医学学会(AAPM)共同发表声明支持对慢性非恶性疼痛(chronic nonmalignant pain,CNMP)患者有选择地、在监控下合法使用阿片类药物。但其产生的风险和疗效存在两种极端的争论,因而阿片类药物的使用仍存在争议。
根据药理作用机制,阿片类镇痛药可分为三类:①吗啡及其相关阿片受体激动药;②阿片受体部分激动药和激动-拮抗药;③其他镇痛药。阿片受体激动药包括阿片生物碱类镇痛药和人工合成类镇痛药,前者包括吗啡和可待因,后者包括哌替啶、美沙酮、芬太尼等。
一、长期阿片治疗起始、终点及药物选择
在不存在并发风险因素(如肝或肾功能损害、年龄等)的情况下,没有直接证据支持要使用哪一种阿片类药物,或推荐一个特异性的起始剂量,或推荐一种特异性的滴定方法。患者是否使用过阿片类药物可以帮助他们选择应该先使用短效阿片类药物(short-acting opioid,SAO)还是缓释阿片类药物(SRO)或长效阿片类药物(LAO)。合理开具处方应结合患者病史,对于中度到重度急性或慢性疼痛患者,非阿片类药物治疗不能达到满意效果,可以考虑使用阿片类镇痛药物,对于极少或者没有使用阿片类药物的患者,应采用低剂量的SAO进行滴定实验,以确定需要量。患者疼痛的严重程度和发生频率决定了按需给药(临时备用医嘱,必要时)或按时给药的必要性。阿片类药物治疗慢性疼痛的一般目标是为了在一定时间间隔内获得持续镇痛,可以按固定给药间隔给予SAO,以达到稳定水平,可避免按需给药时产生的峰谷效应,能避免疼痛抱怨和使用额外镇痛药行为的增加,还可以避免焦虑的产生。
对于CNMP患者,阿片治疗有效的标志包括主观疼痛减轻、功能状态和生活质量改善。若要决定何时停止阿片类药物治疗,则要认定治疗失败,需要考虑多个因素,包括:①剂量不足;②不合适的剂量时间表;③不恰当的给药途径;④由于疼痛诱发的类型(如神经性疼痛)潜在地降低了阿片反应;⑤未解决的促痛因素,包括生理、心理因素和社会功能缺陷方面;⑥阿片的副作用限制了剂量的增加。当单独一种阿片制剂明显无效时,不代表阿片这一类药物有问题,患者可能对一种阿片类药物耐受但对另外一种敏感。阿片治疗过程中会产生药理学上的耐受,需要增大剂量以维持相同的镇痛效果,或者转为使用另外一种不同的阿片。阿片有效治疗的持续时间必须是在平衡疗效与副作用、疾病过程的好转与衰退的基础上进行个性化确定。
二、部分阿片类药物
(一)吗啡(morphine)
吗啡是典型的μ受体激动剂,常作为其他阿片类药物等效镇痛强度的对比。具有强大的镇痛作用,对绝大多数急性痛和慢性痛的镇痛效果良好,对持续性慢性钝痛作用大于间断性锐痛,对神经性疼痛的效果较差。可以通过口服、皮下注射、静脉注射、硬膜外或蛛网膜下腔途径给药,皮下注射30min后吸收60%,硬膜外或椎管内注射可快速渗入脊髓发挥作用。用于手术期间以及手术后疼痛控制。吗啡口服后经胃肠道黏膜吸收,首过消除强,生物利用度约为25%,常规制剂半衰期1.7~3h,蛋白结合率26%~36%,1次给药镇痛作用持续4~6h,镇痛时程和血浆内半衰期的不一致,一部分原因可能是由于药物低脂溶性,以及相对于血浆浓度而言存在较慢的脑部清除,这种作用可减少药物累积,更安全。缓释片血药浓度达峰时间2~3h,半衰期为3.5~5h,缓释片在达稳态时血药浓度的波动较小。治疗量吗啡可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难(老年多见)、胆道压力升高甚至胆绞痛、直立性低血压(低血容量者易发生)和免疫抑制等。偶见烦躁不安等情绪改变。易产生耐受性(tolerance)和药物依赖性。剂量越大,给药间隔越短,耐受发生越快越强,且与其他阿片类药物有交叉耐受性。后者表现为生理依赖性(physical dependence),停药后出现戒断综合征(withdrawal syndrome),甚至意识丧失,患者出现病态人格,有明显强迫性觅药行为(compulsive drug-seeking behavior),即出现成瘾性(addiction)。对多种原因引起的疼痛均有效,可缓解或消除严重创伤、烧伤、手术等引起的剧痛和晚期癌症疼痛;对内脏平滑肌痉挛引起的绞痛,如胆绞痛和肾绞痛加用M-胆碱受体阻滞药(如阿托品)可有效缓解;对心肌梗死引起的剧痛,除能缓解疼痛和减轻焦虑外,其扩血管作用可减轻患者心脏负担,但对神经压迫性疼痛疗效较差。
(二)可待因(codeine)
可待因又称甲基吗啡,口服后经胃肠道黏膜吸收,生物利用度为40%~60%。血浆半衰期为2.5~4h,镇痛起效时间为30~45min,在60~120min间作用最强,镇痛作用持续时间4h,主要在肝脏与葡萄糖醛酸结合,可待因与阿片受体亲和力低,药理作用与吗啡相似,但作用较吗啡弱,镇痛作用为吗啡的1/10~1/12。临床上用于中等程度疼痛。无明显便秘、尿潴留及直立性低血压等副作用,欣快及成瘾性也低于吗啡,但仍属限制性应用的精神药品。
(三)哌替啶(pethidine)
哌替啶又名度冷丁(dolantin)是一种常用的镇痛剂主要激动μ型阿片受体,口服易吸收,生物利用度为40%~60%,皮下或肌内注射吸收更迅速,起效更快,血浆半衰期为3h,肝硬化患者半衰期显著延长,其代谢产物去甲哌替啶血浆半衰期为15~20h,肾功能不全患者或反复大剂量应用可能引起其蓄积,其神经毒性具有中枢兴奋作用,可引起肌肉震颤、抽搐甚至惊厥。药理作用与吗啡基本相同,镇痛作用弱于吗啡,其效价强度为吗啡的1/10~1/7,起效较快,作用持续时间较短,为2~4h。哌替啶镇痛作用虽较吗啡弱,但成瘾性较吗啡轻,产生也较慢,现已取代吗啡用于创伤、手术后及晚期癌症等各种原因引起的剧痛,用于内脏绞痛须加用阿托品。哌替啶与单胺氧化酶抑制药合用时可引起谵妄、高热、多汗、惊厥、严重呼吸抑制、昏迷甚至死亡。与任何其他5-羟色胺类药物合用时需谨慎。
(四)美沙酮(methadone)
美沙酮为μ受体激动剂,具有亲脂性,可在组织中广泛分布和缓慢清除,口服吸收良好,口服生物利用度大约是吗啡的3倍,30min起效,4h达血药高峰,皮下或肌内注射1~2h即可达峰,具有相比其他阿片类药物价格低廉、生物利用度高、起效时间快、多受体亲和力及没有已知能产生神经毒性(如镇静、困惑、幻觉和肌阵挛)代谢物的优点。镇痛作用强度与吗啡相当,但持续时间较长。由于本品先与各种组织中蛋白结合,再缓慢释放入血。因此与吗啡等短效药物相比,耐受性与成瘾性发生较慢,戒断症状略轻。但美沙酮的药物动力学和药效学方面的生物利用度的不可预测和稳态血清水平的高度个体差异,对于确定初始剂量和滴定浓度是个挑战。适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。
(五)芬太尼(fentanyl)及其同系物
芬太尼主要有μ受体激动药特性,属短效镇痛药,具有高度亲脂性,通过肝代谢成无活性的代谢产物去甲芬太尼。作用与吗啡相似,镇痛效用为吗啡的100倍。具有高的首过效应,静脉注射后1min起效,5min达高峰,镇痛作用持续30~60min;肌内注射15min起效,作用维持1~2h。主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉,或与氟哌利多(droperidol)合用产生神经阻滞镇痛,适用于外科小手术。亦可通过硬膜外或蛛网膜下腔给药治疗急性手术后痛和慢性痛。此外,尽管作用时间短,其亲脂性使其在慢性疼痛控制中可使用透皮贴剂,对于爆发性癌痛可采用透黏膜和口腔方式给药,其用于急性术后痛时有20%的肺换气不足的发生率,因此透皮芬太尼被推荐仅用于出现阿片耐受的慢性或癌性疼痛患者。芬太尼透皮贴可使血药浓度维持72h,镇痛效果稳定,使用方便,适用于中至重度癌痛的患者,允许3d剂量,可避免肝的首过消除效应。静脉注射过快可致呼吸抑制。反复用药能产生依赖性,不宜与单胺氧化酶抑制药合用。禁用于支气管哮喘、重症肌无力、颅脑肿瘤或外伤引起昏迷的患者以及2岁以下儿童。
舒芬太尼(sufentanil)和阿芬太尼(alfentanil)均为芬太尼的类似物,主要作用于μ受体,对δ和κ受体作用较弱。作为静脉及神经轴镇痛药,主要在手术过程中使用。具有亲脂性并具有快速短期的镇痛效应。舒芬太尼的药代学和药效学与芬太尼相似,但舒芬太尼镇痛作用强于芬太尼而分布容积更小(静脉,5~7倍;硬膜外或蛛网膜下腔,2~5倍),镇痛作用起效更快(静脉给药,1~3min;硬膜外或蛛网膜下腔给药,4~10min),镇痛作用是吗啡的1000倍,阿芬太尼的镇痛作用弱于芬太尼,是吗啡的40~50倍。两药起效快,作用时间短(静脉,20~45min;硬膜外或蛛网膜下腔,2~4h),尤以阿芬太尼突出,故称为超短效镇痛药。两药均在肝脏代谢失活后经肾排泄。对心血管系统影响小,常用于心血管手术麻醉。
瑞芬太尼(remifentanil)为新型芬太尼衍生物,为作用较强的μ受体激动药,镇痛作用为吗啡的100~200倍,在麻醉的诱导和维持中以静脉方式给药。注射后起效快,被体内的酯酶快速水解(亲脂性比芬太尼和阿芬太尼更强),容积分布更大,分布和代谢速度更快,清除半衰期更短(3~10min),作用时间短(5~10min),为短效镇痛药。瑞芬太尼与芬太尼的镇痛作用相似,重复和持续输注无体内蓄积,它通过血浆和组织中酯酶降解其酯侧链,产生无活性的羧酸代谢物,最后经肾排泄。其独特的药代动力学和药效学特点使其作用短暂且不受肝肾功能不全的影响,适用于术中,可用于术后镇痛和分娩镇痛。
(六)二氢埃托啡(dihydroetorphine)
二氢埃托啡为我国研制的强效镇痛药,主要激动μ受体,对δ、κ受体也有弱激动作用,但都远远大于吗啡。本品是迄今临床应用中镇痛效应最强的药物,镇痛强度为吗啡的6000~10000倍。口服吸收差,舌下吸收快,经10~15min疼痛可明显减轻,剂量仅相当于口服的1/30,维持时间短,药理活性强度比吗啡强6000~10000多倍,安全系数(即治疗指数)比吗啡大,生理依赖性潜力比吗啡明显为轻。用于各种急性重度疼痛的镇痛,如重度创伤性疼痛和哌替啶、吗啡等无效的顽固性疼痛与晚期癌症疼痛。因其依赖性强,目前临床已很少使用。
三、阿片受体部分激动药和激动-拮抗药
(一)喷他佐辛(pentazocine)
喷他佐辛为阿片受体部分激动药,可激动κ受体和拮抗μ受体,镇痛作用为吗啡的1/3。口服、皮下和肌内注射均吸收良好,血药浓度与其镇痛作用强度、持续时间相一致。肌注后15min血浆浓度达高峰,静注后2~3min血浆浓度达高峰,血浆半衰期为2h,一次30mg(1支),主要在肝脏代谢,经肾脏排泄,成瘾性小,药政管理已列入非麻醉品。适用于各种慢性疼痛,对剧痛的止痛效果不及吗啡。口服用药可减少不良反应的发生。由于本品仍有产生依赖性的倾向,不能作为理想的吗啡替代品。
(二)丁丙诺啡(buprenorphine)
丁丙诺啡是一种半合成、高脂溶性的阿片受体部分激动药。对μ受体和κ受体具有较高的亲和力,与δ受体的亲和力相对较小。以激动μ受体为主,对κ受体有拮抗作用,大剂量时也有拮抗δ受体的作用。其镇痛效力为吗啡的25倍,作用时间长,但因为存在封顶效应(ceiling effect),其呼吸抑制作用较轻。与喷他佐辛相比,较少引起烦躁等精神症状。成瘾性比吗啡小,海洛因成瘾者服用后,能较好地控制毒瘾。临床主要用于各种术后疼痛、癌性疼痛等中到重度疼痛,常制成透皮贴剂(每贴使用7天,不用于急性疼痛治疗)或舌下含服制剂(0.2~0.8mg/次,6~8h/次),也可单独或与纳洛酮组成复方制剂用于吗啡或海洛因成瘾的脱毒治疗。
(三)纳布啡(nalbuphine)
纳布啡对μ受体的拮抗作用比布托啡诺强,对κ受体的激动作用比布托啡诺弱。镇痛作用稍弱于吗啡,呼吸抑制作用较轻,依赖性小,戒断症状轻。不增加心脏负荷,可用于心肌梗死和心绞痛患者的止痛。纳洛酮可拮抗本品的镇痛及呼吸抑制作用。
四、其他镇痛药
(一)曲马多(tramadol)
曲马多为合成的可待因类似物,具有较弱的μ受体激动作用,与μ受体的亲和力为吗啡的1/6000,并有能抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取等多种作用机制。镇痛效力与喷他佐辛相当。在曲马多用于缓解骨关节炎、肌纤维痛、腰痛和糖尿病性神经病所致的中、重度疼痛研究中,显示它的镇痛效果是次优的,与其他镇痛药复合用药、心理学方法和物理治疗是有必要的。本品适用于中、重度急慢性疼痛,如手术、创伤、分娩及晚期癌症疼痛等。用量视疼痛程度而定,成人及14岁以上中度疼痛的患者,单剂量为50~100mg,最低剂量为50mg,最高剂量不应超过400mg,通常不良反应有多汗、头晕、恶心、呕吐、口干、疲劳等,可引起癫痫,静脉注射过快可有颜面潮红、一过性心动过速。注意事项:避免与5-羟色胺抑制剂合用,可能会导致5-羟色胺综合征。抗癫痫药卡马西平可降低曲马多的血药浓度,减弱其镇痛作用。安定类药可增强其镇痛作用,合用时应调整剂量。
(二)延胡索乙素(tetrahydropalmatine)及罗通定(rotundine)
延胡索乙素为我国学者从中药延胡索中提取的生物碱,即消旋四氢帕马丁,有效部分为左旋体,即罗通定。镇痛作用较哌替啶弱,但较解热镇痛药作用强,无明显的成瘾性。镇痛作用与脑内阿片受体及前列腺素系统无关,它能阻断脑内多巴胺受体,亦增加与痛觉有关的特定脑区脑啡肽原和内啡肽原的mRNA表达,促进脑啡肽和内啡肽释放,不良反应可出现嗜睡,偶见眩晕、乏力、恶心,过量可致帕金森病。用法用量:镇痛,成人60~120mg,口服吸收后10~30min起效,作用维持2~5h。对慢性持续性钝痛效果较好,对创伤或手术后疼痛或晚期癌症的止痛效果较差。可用于治疗胃肠及肝胆系统疾病等引起的钝痛、一般性头痛以及脑震荡后头痛,也可用于痛经及分娩止痛。
(三)牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物
此药为日本发明,具有止痛作用,临床主要用于多种关节炎症,如腰痛症、颈肩腕综合征、肩周炎、变形性关节炎等;用于症状性神经痛;用于改善亚急性视神经脊髓病(SMON)后遗症状,如冷感、疼痛、知觉异常;也可用于神经性疼痛。用于腰痛症、颈肩腕综合征、疱疹后神经痛口服给药用量为每日四片,分早晚两次口服(本药应直接吞服,避免掰开及咀嚼);皮下注射3.6单位,每日一次。SMON引起的冷感、疼痛、知觉异常静脉注射7.2NU,每日一次。不良反应:血压升高、心动过速;过敏反应;神经系统症状、头晕、头重感、颤抖、痉挛、麻木、感觉异常、冷感、意识障碍、发呆;谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高;胃肠道不适;皮肤红斑;休克症状(如脉搏异常、脉促、低血压、意识丧失等)、不适、疲劳等。注意事项:注射部位可出现疼痛、硬结。
(吴勤峰)
参考文献
[1] Derry P,Derry S,Moore RA,et al.Single dose oral diclofenac for acute postoperative pain in adults.Cochrane Database Syst Rev,2009,(2):CD004768.
[2] Petersen B,Rovati S.Diclofenac epolamine(Flector)patch:evidence for topical activity.Clin Drug Invest,2009,29(1):1-9.
[3] Derry C,Derry S,Moore RA,et al.Single dose oral ibuprofen for acute postoperative pain in adults.Cochrane Database Syst Rev,2009,2(3):CD001548.
[4] Southworth S,Peters J,Rock A,et al.A multicenter,randomized,double-blind,placebo-controlled trial of intravenous ibuprofen 400 and 800 mg every 6 hours in the management of postoperative pain.Clin Ther,2009,31(9):1922-1935.
[5] Barden J,Derry S,McQuay HJ,et al.Single dose oral ketoprofen and dexketoprofen for acute postoperative pain in adults.Cochrane Database Syst Rev,2009,7(4):CD007355.
[6] Takemoto JK,Reynolds JK,Remsberg CM,et al.Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of etoricoxib.Clin Pharmacokinet,2008,47(11):703-720.
[7] Croom KF,Siddiqui MA.Etoricoxib:a review of its use in the symptomatic treatment of osteoarthritis,rheumatoid arthritis,ankylosing spondylitis and acute gouty arthritis.Drugs,2009,69(11):1513-1532.
[8] Chou R,Shekelle PG.Will this patient develop persistent disabling low back pain?JAMA,2010,303(13):1295-1302.
[9] Mulleners WM,Chronicle EP.Anticonvulsants in migraine prophylaxis:a Cochrane review.Cephalalgia,2008,28(6):585-597.
[10] Rosenbaum JM,Arana GW,Hyman SE,et al.Handbook of psychiatric drug therapy.5th ed.Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins,2005.
[11] Chou R,Fanciullo GJ,Fine PG,et al.Clinical guidelines for the use of chronic opioid therapy in chronic noncancer pain[J] .Pain,2009,10(2):113-130.
[12] Vasisht N,Gever LN,Tagarro I,et al.Evaluation of the single-and multipledose pharmacokinetics of fentanyl buccal soluble film in normal healthy volunteers[J] .Clin Pharmacol,2010,50(7):785-791.
[13] Shaiova L,Lapin J,Manco LS,et al.Tolerability and effects of two formulations of oral transmucosal fentanyl citrate(OTFC;ACTIQ)in patients with radiation-induced oral mucositis.Support Care Cancer,2004,12(4):268-273.
[14] Rauck R,North J,Gever LN,et al.Fentanyl buccal soluble film(FBSF)for breakthrough pain in patients with cancer:a randomized,double-blind,placebo-controlled study.Ann Oncol,2010,21(6):1308-1314.