第二节
磷脂酰肌醇-3激酶/AKT信号

一、PI3K/AKT信号通路简述

磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）催化磷脂酰肌醇D3位磷酸化的激酶，按结构将PI3 K分为三类。Ⅰ型PI3 K，由IA催化亚基p110和调节亚基p85组成二聚体，具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性。各种生长因子激活膜受体，然后激活PI3K信号通路。

PI3K由两种方式激活：①与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用，改变二聚体构象而被激活；②通过Ras和p110直接结合导致PI3 K的活化。

在PI3K没有被激活的情况下，细胞内的PIP ₃ 受PIP ₃ 磷酸酶的作用，使细胞内PIP ₃ 含量很低。当PI3K信号通路被激活后，细胞膜上生成PIP ₃ ，PIP ₃ 在细胞膜上与AKT的PH结构域相互作用，募集AKT，并改变其结构，由细胞膜上的蛋白激酶（PDK1）磷酸化AKT，从而激活AKT。活化的AKT进一步调节下游靶基因的表达，调控细胞的生长、凋亡等过程。

二、AKT的作用机制

AKT又称PKB，即蛋白激酶B，为丝/苏氨酸蛋白激酶，在调节细胞凋亡过程中起重要作用。

AKT通过磷酸化多种转录因子，抑制凋亡基因的表达，增强抗凋亡基因的表达，促进细胞生长。同时，AKT还直接或间接磷酸化细胞凋亡级联反应过程中调控蛋白的活性，例如磷酸化BAD，使其丧失促进细胞凋亡的作用。

AKT在细胞内磷酸化糖原合成激酶-3（glycogen synthase kinase 3，GSK3），使GSK3失活；GSK3失活后，cyclin D1、β-catenin等在细胞内的稳定性显著升高。cyclin D1活性升高，促进细胞周期；β-catenin活性升高，促进细胞内cyclin D的基因表达。p21和p27是细胞内CDK抑制剂，p21或p27受AKT磷酸化后，丧失对CDK的抑制活性，促进细胞周期。

三、PI3K/AKT信号通路与肿瘤

PI3K/AKT信号通路（图2-4-2）对人类肿瘤的发生起重要作用。转基因动物模型的实验证实PI3K/AKT信号通路只对肿瘤的形成具有促进作用，肿瘤的发生还需要癌基因（如Ras 等）的作用。

PI3K/AKT信号促进细胞生长，抑制细胞凋亡，有利于肿瘤细胞的存活。同时，EGFR基因过度表达后，经PI3K/AKT信号通路，激活VEGF基因表达，促进肿瘤新生血管形成，肿瘤细胞增殖、黏附、侵袭转移和抑制肿瘤细胞凋亡。临床上40%～80%的非小细胞肺癌患者有EGFR过度表达。

PIP3磷酸酶PTEN能诱导抑制血管生长因子的表达，具有与PI3K/AKT信号通路相反的作用。AKT可磷酸化端粒酶，使肿瘤细胞中的端粒酶活性升高，促进肿瘤细胞的永生化。

基于PI3K/AKT信号通路促进肿瘤细胞生长，针对PI3K/AKT通路的分子靶向治疗制剂已成为常用的肿瘤治疗药物。