第五节
NF-κB信号通路

一、NF-κB信号通路的简介

NF-κB（nuclear factor-κB）属细胞核转录因子，能够与B细胞免疫球蛋白的κ轻链基因的增强子κB序列（GGGACTTTCC）特异结合。NF-κB家族主要成员有ReIA（p65）、c-ReI、ReIB、NF-κB1（p50）和 NF-κB2（p52），其中NF-κB1和NF-κB2以p105和p100前体形式合成，水解后形成p50和p52。每一个NF-κB家族的成员都有一个保守的REL同源区（RHD），它包含结合特异性DNA序列的基序、二聚化的基序和一个核定位的基序（NLS）。各成员可形成同型或异型二聚体。在哺乳动物细胞中最常见的是p65/p50二聚体。NF-κB信号通路包括受体和受体近端信号衔接蛋白，IκB（inhibitor of NF-κB）激酶复合物（IKK，由一个调节亚单位IKK-γ和两个催化亚单位IKK-α、IKK-β组成），IκB蛋白和NF-κB二聚体。

二、NF-κB信号通路的活化

许多NF-κB信号通路的中间物都是共有的，尤其是IKK复合物的上游信号。IKK复合物的上游信号衔接蛋白包括TNF受体相关因子（tumor necrosis factor receptor associated-factors，TRAFs）和受体作用蛋白（receptor-interacting protein，RIPs）。TRAFs能直接或间接与多种TNF和IL-1/Toll样受体家族成员结合，介导包括NF-κB信号通路在内的多种下游信号通路的传导。RIPs是经典NF-κB信号途径中关键的衔接蛋白，通过蛋白结合区域直接作用于信号通路的上游，也可以通过与IKK-γ结合激活IKK复合物。

NF-κB信号通路包括经典的和非经典的活化途径。在经典活化途径中，NF-κB与抑制因子IκB结合形成p50-p65-IκB三聚体，NF-κB的核定位信号可被IκB覆盖，NF-κB以无活性的形式存在于细胞质中。当细胞受到各种胞内外刺激后，脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF- α）或者白介素-1（interleukin-1，IL-1）分别与相应的Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）、肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor receptor，TNFR）和白介素-1受体（interleukin-1 receptor，IL-1R）相互作用，通过许多衔接蛋白及信号激酶，激活IKK复合物中IKKβ，使IκB蛋白磷酸化（S32和S36位点），然后泛素化被蛋白酶体降解，NF-κB二聚体得到释放，再经翻译后修饰作用被激活转移到细胞核中，与特定基因启动子区域结合，促进目的基因的转录（图2-4-5）。在非经典信号通路中，B-细胞激活因子受体（B-cell activation factor receptor，BAFF）、CD40、NF-κB受体活化因子（receptor activator for nuclear factor kappa B，RANK）或淋巴毒素-β受体（lymphtoxinβ-receptor，LTβR）被激活后，NF-κB诱导激酶（NF-κB-inducing kinase，NIK）激活IKKα，NF-κB使p100的S866和S870发生磷酸化，泛素化后降解成p52，p52与RelB形成异二聚体发挥转录激活作用（图2-4-6）。

三、NF-κB信号通路与疾病

NF-κB信号通路受多种信号激活，如TNF-α、生长因子、细胞因子、淋巴因子、紫外线、药物、压力等，在炎症和固有免疫中非常重要。一方面，NF-κB介导免疫应答的正常生理功能。机体受感染后的炎症反应需要快速激活NF-κB信号通路，激活炎症因子的表达，以清除入侵的微生物。另一方面，NF-κB持续激活会产生组织损伤，促进肿瘤细胞的发生、增殖、分化、凋亡、侵袭和转移及引起许多免疫相关疾病等。NF-κB诱发肿瘤的主要机制为：NF-κB持续性激活导致细胞周期相关蛋白活性异常；激活促进肿瘤生长的细胞因子IL-1β、TNF和IL-6表达；NF-κB通过调控基质金属蛋白酶、尿激酶纤维型蛋白溶酶原激活剂和IL-8促进肿瘤的浸润和转移；持续性激活NF-κB还能增强VEGF基因的转录，促进血管的新生；NF-κB的持续性激活也能导致细胞的抗凋亡，抵抗化疗药物诱导凋亡作用。目前主要通过抑制NF-κB的活性进行针对NF-κB的肿瘤靶向治疗；抑制IκBα蛋白的磷酸化，避免泛素化降解；抑制NF-κB的DNA结合活性等。例如，Bortezomib通过抑制E3泛素连接酶阻断NF-κB，靶向抗炎抑制剂宾达利（bindarit）特定抑制p65和p65/p50诱导的MCP-1启动子激活。