第六节
G蛋白偶联受体信号通路

一、G蛋白偶联受体信号通路简介

G蛋白偶联受体（guanosine-binding protein coupled receptor，GPCR）为7次跨膜的受体，由疏水的跨膜区和易变的亲水环构成，是迄今所知最大的跨膜受体蛋白质家族。

G蛋白是一类可以与GDP或GTP结合，具有GTP酶活性的蛋白质，可将信息传递过程中所结合的GTP水解成GDP。G蛋白可分为两类：大G蛋白和小G蛋白。大G蛋白是由Gα、Gβ及Gγ三个亚基组成的异三聚体，Gβ及Gγ亚基将Gα稳定在膜上。Gα亚基本身具有GTP酶活性，由于α亚基结构和作用不同，可分为激活型G蛋白（Gs）和抑制型G蛋白（Gi）。激活型的G蛋白在激活前，Gα与GDP结合，呈无活性状态，一旦受体与配体结合后，诱发G蛋白上Gα-GDP与GTP交换，成为活性状态的Gα-GTP。

与大G蛋白偶联的受体称为G蛋白偶联受体，该类受体共同的结构是7个跨膜的α螺旋，3个胞内环、3个胞外环，N-端在胞外，C-端在胞内（通常包含磷酸化位点），C-端和连接第5和第6个跨膜螺旋的胞内环上都有G蛋白的结合位点。GPCR在跨膜螺旋区的氨基酸序列都比较保守，而C-端、N-端和回环区域的氨基酸序列有显著差异，因此形成不同种类和功能的GPCR。此外，在GPCR基因表达过程中，基因突变造成的单核苷酸多态性、翻译后修饰造成的磷酸化和糖基化，以及与配体作用方式的差异，都会造成GPCR表型的多样性。

二、GPCR信号通路的功能

GPCR胞外的N-端可识别并结合环境中光、气味、激素、神经递质和肽类等信号，引起受体构象变化，激活G蛋白，后者将信号转导至胞内的效应分子，产生细胞反应。GPCR主要经由两条途径介导和调控生理功能：G蛋白途径和β-arrestin途径。传统的GPCR激动剂与受体结合后，激活G蛋白信号途径，包括钙离子、腺苷酸环化酶（adenyl cyclase，AC）等第二信使系统。β-arrestin途径主要由β-arrestin偏向性配体激活，G蛋白活化时，活化的GPCRs为主要结合配体，β-arrestin能与GRK（G蛋白偶联受体激酶）联合作用，使GPCRs发生脱敏反应，调节受体内吞、循环、复敏、降解、信号转导等功能；在G蛋白不被激活的情况下，β-arrestin也可通过活化的GPCRs或其他的受体直接启动信号转导（图2-4-7）。

三、GPCR信号通路与临床

GPCR几乎分布在所有的器官和组织内，参与许多重要的信号转导过程。如，感光受体调控视觉，嗅觉受体决定气味识别，肾上腺素受体参与调控心率及血压，趋化因子受体参与免疫系统发育和炎症的发生发展，脂肪酸受体参与能量代谢过程，腺苷受体参与神经发育和组织损伤保护，阿片受体调控痛觉及药物成瘾等。GPCR功能异常将引起一系列疾病的发生，因此它是药物研发最重要、最成功的靶点。据统计，世界上约45%的临床药物直接靶向GPCR及其信号转导途径，以GPCR受体为靶点的药物已广泛应用于心脑血管疾病、胃肠系统疾病、糖尿病、癌症、免疫系统疾病、过敏反应和中枢神经系统疾病的治疗。另外，GPCR的激动剂和拮抗剂也具有广泛的疗效谱，包括疼痛（阿片受体激动剂，如吗啡）、哮喘（β肾上腺受体激动剂，如沙美特罗）、消化道溃疡（组胺受体拮抗剂，如雷尼替丁）和高血压（血管紧张素受体拮抗剂，如氯沙坦）等。