第七节
AMPK信号通路

一、AMPK信号通路简介

单磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是丝/苏氨酸蛋白激酶。AMPK作为一种能量感应器，在细胞内行使能量代谢调节的功能，对维持细胞的能量平衡具有重要作用，AMPK有望成为代谢性疾病治疗的重要新靶点。

AMPK序列在各种真核生物高度保守，具有很高的同源性。AMPK是异源三聚体，由α、β、γ三个亚基组成。催化亚基α含有激酶的催化活性功能域及丝/苏氨酸蛋白激酶位点，β亚基为连接α与γ亚基的桥梁，γ亚基含有两个结合AMP和ATP的调节位点，以调节AMPK的活性。AMPK的上游激酶（LKB1、Ca MKKβ及TAK1）使AMPKα亚基的Thr172发生磷酸化，进而激活AMPK。AMPKα的磷酸化由PP2A和PP2C去除（图2-4-8）。

二、AMPK信号通路的调节

AMPK活性受ADP/ATP和AMP/ATP比值调控。当细胞处于缺血、缺氧、糖缺失、能量消耗等应激状态时，AMP/ATP比值升高，促使AMPKα亚基172位苏氨酸磷酸化或直接通过变构作用激活AMPK，关闭消耗ATP的路径和开启ATP再生途径。AMP可通过以下几种机制激活AMPK:①AMP变构激活AMPK。②AMPK和AMP结合成为AMPK激酶（AMPKK）的最佳底物。③AMP直接变构激活AMPKK，而磷酸肌酸别构抑制AMPKK。AMPKK和AMPK可被AICAR（5-aminoimidazole-4-carboxamide 1-β-D-ribofuranoside）激活，AICAR进入肌肉后被磷酸化成 ZMP（5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofuranosyl monophosphate），ZMP具有AMP样作用，又可激活AMPKK和AMPK。除AMP/ATP调节AMPK活性外，其他生理调节因子，如瘦素、脂联素及巨噬细胞移动抑制因子（MIF）也可激活AMPK。

三、AMPK信号通路与疾病

肥胖和代谢综合征已涉及国家健康和经济问题。由肥胖引发的疾病，如2型糖尿病、心血管疾病和某些癌症是患病率和致死率增加的主要原因。AMPK对激素和营养非常敏感，参与调节重要器官（如骨骼肌、肝脏、脂肪组织、胰腺及下丘脑等）的葡萄糖及脂肪酸代谢，以保证机体在各种生理条件下的能量平衡，因此AMPK在肥胖、糖尿病和代谢综合征的研究中处于核心位置。某些2型糖尿病可能是由AMPK信号途径缺陷引起的。AMPK介导一些抗糖尿病药物如AICAR、二甲双胍和噻唑烷二酮类药物的治疗效应。二甲双胍（metformin）、苯乙双胍（phenformin）抑制线粒体呼吸链复合体Ⅰ，使氧化磷酸化下降，ATP生成下降，进而激活AMPK，可逆转2型糖尿病相关的代谢异常。纠正失调的LKB1/AMPK/mTORC1通路，能降低Warburg效应，提示AMPK可作为癌症预防和治疗的一个潜在靶位点。有些植物来源的化合物，例如quercetin（槲皮素）、resveratrol（白芦藜醇）、berberine（黄连素）、a-lipoic acid（硫辛酸）等通过间接激活AMPK而具有抗癌作用。水杨酸类（salicylates）通过激活AMPK增加脂肪氧化，是抗糖尿病药物的靶点（见图2-4-8）。