第八节
EGFR信号通路

一、表皮生长因子受体信号通路简介

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR），也称为erbB1或HER1，是HER家族成员之一，该家族还包括 HER2（erb B2，NEU）、HER3（erbB3）及 HER4（erb B4）。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路调控细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，这种跨膜受体EGFR有三个结构域：胞外配体结合区，跨膜区和胞内激酶区。

二、EGFR信号通路的功能

EGFR被EGF和TGF-α（transforming growth factor α）或其他配体激活后，由单体转化为二聚体[同源二聚体或EGF相关性受体（酪氨酸激酶家族不同成员）结合成异源二聚体]，激活胞内的激酶通路，使EGFR酪氨酸残基（Y992、Y1045、Y1068、Y1148、Y1173）发生自磷酸化作用，进而激活下游信号磷酸化。EGFR活化驱动一系列信号途径。主要有两条通路参与调节细胞增殖和存活：PI3K/AKT/mTOR信号途径和RAS/RAF/MEK/MAPK信号途径（图2-4-9）。这两条信号途径参与调节细胞周期，引起细胞增殖、凋亡、迁移、存活以及血管生成等。

三、EGFR与疾病

EGFR以过量和（或）突变形式存在于各种肿瘤中，导致肿瘤细胞生长和增殖。EGFR在肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等实体肿瘤中高表达。许多肿瘤中EGFR发生缺失、突变和重排等异常，导致EGFR的持续活化以及受体下调机制的破坏。如EGFR信号转导通路中与配体结合的EGFR被内吞入细胞，信号通路即终止，受体将被降解或再循环到细胞膜表面。以EGFR作为新药设计的靶点已有数十种进入市场和临床试用中。

四、针对EGFR的靶向治疗

近年来EGFR在肿瘤中的作用以及针对EGFR的靶向治疗备受关注。基于EGFR基因激酶域基因突变理论研制的针对EGFR酪氨酸激酶的靶向药物为非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了新的治疗契机。抗EGFR的靶向治疗主要有两种方式：EGFR单克隆抗体以及小分子EGFR酪氨酸激酶拮抗剂（EGFR-TKI），后者首先应用于临床。西妥昔单抗（cetuximab）和帕尼单抗（panitumumab）是人/鼠嵌合或完全人源性抗EGFR胞外域单克隆抗体，它们通过抑制活化的配体与EGFR的结合，阻止激活下游信号通路的激活、抑制细胞的增殖、侵袭、转移。两种抗体分别在2004年和2007年获得美国食品与药品管理局的批准用于治疗结直肠癌。TKIs是人工合成的小分子，通过与ATP竞争性结合EGFR-TK域。TKIs通过结合酪氨酸激酶，阻断EGFR分子内自身磷酸化及酪氨酸激酶活化，阻止胞内下游信号途径的活化。应用最广的EGFR-TKIs是吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）。EGFR突变可使TK受体组成性活化，并与EGFRTKIs敏感性相关。