第三节
单基因非孟德尔遗传性疾病

许多单基因疾病并非遵循孟德尔遗传模式，称为非孟德尔遗传（non-Mendelian inheritance），非孟德尔遗传病的发病机制也越来越多地被发现，相当多的肿瘤、综合征、智力低下、精神发育异常、躯体发育畸形等与非孟德尔遗传有密切关系。

（一）三核苷酸重复疾病

三核苷酸重复序列是指三个不同的碱基为一个单位重复排列而形成的DNA序列，如（CTG）n、（CAG）n、（CGG）n、（CCG）n等。三核苷酸重复疾病（trinucleotiderepeatdisease，TRD）或三核苷酸扩增性疾病（trinucleotide expansion disease，TED）是指一类由致病基因内部或调控区域三核苷酸重复序列拷贝数目的不稳定而异常扩增导致的疾病。基因组DNA上三核苷酸重复序列从一代向下一代传递时往往存在进一步扩增趋势，这种拷贝数不稳定地异常扩展现象即动态突变（dynamic或expansion mutation）。

三核苷酸重复序扩增可以发生在DNA的任何位置，可在基因内或外、基因的外显子内或内含子中，也可在基因的编码区或非编码区中。如三核苷酸重复序列位于编码区，可以导致编码的蛋白质产物长度增加，如亨廷顿病；如三核苷酸重复发生在非编码区，非编码区域延长时，会干扰基因产物的正确表达，如脆性X综合征（FMR-1基因5'端非翻译区CGG重复，正常人CGG拷贝数为2～54；患者大于200）。

TRD在代代相传的过程中，发病年龄逐步提前，称为早现现象。早现现象与重复的次数相关，从一代传递到下一代过程中重复的次数不断扩大导致越来越不稳定，直到发生“全突变”，达到“全突变”后其遗传方式遵循标准孟德尔方式，亨廷顿病由非孟德尔异常变为常染色体显性遗传。

（二）线粒体DNA突变

线粒体是人类细胞中除细胞核外唯一具有自身遗传物质的细胞器。线粒体基因组mt DNA分子以多拷贝的形式存在于线粒体和细胞中，分别编码2个ATP合成酶亚基、1个细胞色素b亚基（Cytb）、3个细胞色素c氧化酶亚基、7个NADH-泛醌还原酶ND亚基、2个rRNAs和22个tRNAs。线粒体DNA突变遗传病特点如下：

1.母系遗传（maternal inheritance）

在受精过程中，精子线粒体会被卵子中泛素水解酶特异性识别而降解，导致只有母亲能将其mtDNA分子传递给下一代，再通过女儿传递给后代。

2.异质性和突变负荷

线粒体基因突变可以发生在成千上万个mt DNA分子上，突变产生的mt DNA突变体含量介于0～100%之间，人体组织或细胞可同时拥有突变型和野生型mtDNA的现象称为异质性（heteroplasmy）；组织或细胞仅有同一种mtDNA（全部为突变型或全部为野生型mt DNA）的现象称为均质性（homoplasmy）。突变负荷（mutation load）是指发生突变的mt DNA占全体mtDNA的百分比，mtDNA疾病的发生及其临床表型往往取决于突变体突变负荷的高低。

3.阈值效应

当突变负荷超过一定程度后，野生型mtDNA代偿不足，组织或器官就会出现异常，称为阈值效应（threshold effect）。能量需求高的部位（如脑、心、骨骼肌、内分泌腺等）容易受突变影响，较低的突变负荷就能引起临床症状；能量需求低的部位（如肺、皮肤等）需较高的突变负荷才能引发疾病。

4.“瓶颈”和随机分配

异质性mtDNA突变体的突变负荷高低在不同的世代交替间变化显著，这种效应即为线粒体遗传的“瓶颈”。“瓶颈”现象机制不清，可能与卵母细胞经历了多次分裂，使得最终分配到每个卵子中的mtDNA的有效数量较少所致。体细胞包括卵细胞每经历一次有丝分裂，mt DNA会随着线粒体一起被随机分配到子代细胞中，组织中mt DNA的突变负荷会随组织细胞分裂而变化，同一患者的疾病表型也会随时间推移而表现出变异性，造成同一母系家族成员间的疾病表型和同一患者组织间的突变负荷时常会迥然不同。

（三）表观遗传（epigenetics）

指在DNA序列没有变化的情况下，生物的表型发生了可遗传的改变，即可遗传的基因组表观修饰。肿瘤、孤独症、智力和精神遗传以及综合征，如Prader-Willi综合征、Angelman综合征等的发病均与表观遗传有关；除X染色体失活、非编码RNA调控外，表观遗传关联疾病的发生机制主要有：

1.DNA甲基化

DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶（DNMTs）的催化下，将甲基基团转移到胞嘧啶碱基上的一种修饰方式。DNA高度甲基化首先会影响DNA结构，进而阻遏基因转录，引起基因沉默。

2.组蛋白修饰

组蛋白的修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、腺苷酸化、甲基化等，上述修饰方式可以阻遏也可以促进基因的转录。组蛋白乙酰化标志着其处于转录活性状态；组蛋白低乙酰化或去乙酰化表明处于非转录活性状态。组蛋白乙酰化的异常可以导致Rett综合征、肿瘤等疾病的发生。

3.染色质重塑

染色质重塑是DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑复合物的共同作用。它通过影响核小体结构，为其他蛋白提供和DNA结合的位点。染色质重塑异常，可导致多种综合征如Cockayne综合征、Schimke综合征，智力落后及肿瘤。

4.基因组印记

分别来自父源和母源的等位基因，因表观遗传修饰而出现差异性表达，其中一个可以表达，而另一个沉默不表达的现象称基因组印记（genomic imprinting）。人体中已知有80多种印记基因，印记丢失导致等位基因同时表达或有活性的等位基因突变，均可引起人类疾病。如新生儿糖尿病、Beckwith-Weideman综合征也与印记基因异常有关。