免疫力的前世今生

人类与传染病斗争的历史，是一部人类不断认识自然规律、掌握自然规律、利用自然规律并不断战胜传染病的“战疫”史。

6只兔子走了1500年——最致命的传染病与最原始的疫苗

对于疫苗和传染病之间的关系，可以用“以毒攻毒”进行理解，就是把活的或者死的病毒提供给人体，让人体的免疫系统记住这个家伙的样子，以后一旦这个家伙再次出现，人体的免疫系统就会对它发动精准攻击，不致被狡猾的病毒伤害。

通过接种疫苗来预防传染病是免疫学对于人类最大的贡献，例如狂犬病是一种发病后病死率几乎为100%的可怕传染病，现在如果有一个人被狗咬了，那么这个人一般会在第一时间去指定医院或者疾控中心按照规范程序注射狂犬病疫苗，之后他就安心回家休息了，基本不会担心发生狂犬病了。

如果回到1600多年前的中国古代，那个时候被疯狗咬了人可怎么办呀？毕竟在那个时代，既找不到定点医院，也找不到疾控中心，更没有狂犬病疫苗可供接种。难道在那个年代被疯狗咬过的人，就只能消极等死吗？

在我国晋代，一位名叫葛洪的中医名家写了一本名为《肘后备急方》的中医方剂著作。在《肘后备急方》中，记录了几十种被疯狗咬伤以后的治疗方法，其中一种就是将咬人的疯狗打死，取出脑子，涂抹在伤者的伤口上。这疯狗的脑子就是最原始的“疫苗”了。

在疯狗的脑子和唾液腺中，都存在着狂犬病毒。唾液腺中营养条件很差，口腔的温度不如脑子里稳定，而且经常与外界食物等接触，病毒的复制过程容易被打扰，所以繁殖速度慢，病毒毒性强；中枢神经系统中，由于脑血屏障的存在，病毒很少会受到免疫系统及各种有毒有害物质的打扰，而且温度更加稳定、营养更加充足，病毒繁殖速度很快，更容易出现变异而毒力减弱的毒株，成为天然的减毒活疫苗。使用疯狗的脑子涂抹伤口，就是一种原始疫苗的免疫接种过程。

19世纪80年代，路易·巴斯德利用同样的原理，将疯狗打死，从狗脑子中取得狂犬病毒。但他并不是直接使用这个减毒活疫苗，而是将疯狗的脑子注入兔子的脑子里，让狂犬病毒进一步增殖，待兔子发病后再取出其脑组织，注入健康兔子的脑子里，连续传6只兔子以后，兔子便不再因为狂犬病而死亡，此时取兔子的脑组织制成狂犬病疫苗，就是狂犬病的减毒活疫苗了。这种巴斯德发明的狂犬病减毒活疫苗也被称为巴氏疫苗，一直被用于预防狂犬病，直到21世纪初被灭活疫苗所取代。巴氏疫苗拯救了数量庞大的被狗咬伤的患者的生命，为人类防控狂犬病的流行做出了巨大的贡献。晋代医家葛洪利用疫苗减毒的原理并付诸实践，与巴斯德的巴氏疫苗只有6只兔子的距离，但这6只兔子整整走了1 500年。

“大的像大盆、小的像小锅”的麻脸歌谣——人痘疫苗的出现和应用

在人类历史上，要说最为可怕的传染病恐怕非天花莫属了。天花是一种由天花病毒引起的全身性急性传染病。其主要症状是患者接触了天花病毒以后，病毒会感染人体细胞，引起皮肤和黏膜以及全身各种组织感染，其中皮肤和黏膜可出现溃疡、坏死等病变，比较容易被观察到，痊愈后往往形成瘢痕，影响外观。在古代，人们将天花患病后留下的瘢痕称为“麻子”，“大的像大盆、小的像小锅”描述的正是这种情况。这种瘢痕严重影响人的外貌，如果发生在面部，基本就是毁容了。所以过去经常用“娶个麻脸老婆”来诅咒一个人，说明那时候“麻脸”还是大概率事件，而其中大部分麻脸都是拜天花所赐。

天花还会感染人类的角膜，痊愈后会导致眼睛失明，由于天花的损伤一般是非对称性的，所以在古代天花流行过后，往往有很多单眼失明的人。天花在引起皮肤和黏膜损伤的同时，还会引起发热和其他多器官组织的损伤，患者往往死于天花病毒感染后引发的细菌感染，病死率可高达25%～40%。但如果患者发生天花后没有死亡，痊愈后就会获得对天花病毒的终身免疫，不会再发生天花了。

天花最早起源于古代埃及，科学家在3 000多年前埃及法老拉美西斯五世的木乃伊上就发现了天花痊愈后留下的瘢痕。尽管古代交通不发达，也没能阻挡天花的扩散和蔓延，天花先后经过中东传播到了古代埃及、罗马，乃至整个欧洲，在欧洲发生过数次大流行，其中一次大流行就杀死了欧洲当时2亿人中的1/4，堪称传染病之王。天花还通过商旅、战争和宗教活动，向东经过印度，于公元1世纪（我国东汉时期）传入我国，在之后的一千多年中，国内仅有历史记载的天花大小流行就达到上千次。

面对天花，我国人民并没有低头，而是总结出了该病终身免疫的规律，发明了人痘疫苗，即将轻症天花患者皮肤病变后形成的痂皮，通过袍衣法、吹鼻法和种痘法等方式，主动给未发生过天花的易感者接种，使其经过轻症天花感染而获得对天花的终身抵抗力。这种方法最早的文字记录出现在明清，但据传人痘疫苗的接种至少在宋代就已经在我国普遍使用了，在我国宋代的古墓中还曾经出土过用于人痘疫苗吹鼻法接种的瓷质吹管。

人痘疫苗接种法在我国取得了非常好的效果，大大减少了天花的感染人数和因天花而死亡的人数。于是，人痘疫苗被我国周边的国家广泛采用，并于1721年引入英国。在接种的过程中，人痘疫苗给英国带来了很大的麻烦，造成接种地区的天花传播甚至流行。对此，英国政府不得不下令禁止接种人痘疫苗。

造成接种效果出现巨大差异的原因，其实是当时的英国人口稀少、交通落后，天花每次流行时都很难在英国全国流行，人群普遍对天花敏感。但在当时的中国，由于上千年的大小流行，对于天花病毒敏感的人群大量死亡，幸存者对于轻症天花有一定的抵抗能力，所以当时在中国接种人痘疫苗的效果会比英国好很多。

中国古代的人痘疫苗是人类向传染病进行的第一次成功的主动出击，为人类最终控制天花的流行并战胜天花奠定了良好的基础。

“毒蛇和蚂蚁来帮忙”——来自大航海时代的传奇

15世纪末到16世纪初的欧洲迎来了令人神往的大航海时代。人们在全世界进行航海探险，发现了很多当时尚未了解的地球秘密。

引领了大航海时代的欧洲国家是葡萄牙，葡萄牙水手向南航行的第一站就是非洲。在非洲，葡萄牙水手遇到了很多前所未有的困难，其中之一就是致命的毒蛇，有很多优秀的葡萄牙水手死于毒蛇咬伤后的蛇毒中毒。他们观察到，非洲本地人会将毒蛇的毒牙拔出来，取出蛇毒并放在蚂蚁窝里进行处理，然后将处理后的蛇毒涂抹在身体用小刀划开的伤口上，之后这个人就可以获得对蛇毒的免疫力。葡萄牙人也学着当地人的做法，很好地预防了毒蛇咬伤后的中毒现象。

通过研究，人们发现蛇毒本质上是一种蛋白质，而蚂蚁可以分泌蚁醛（即甲醛），蚂蚁窝中的甲醛可以破坏蛇毒的蛋白质活性结构，使其失去毒性，但可以保留其免疫原性，引起人体产生抗蛇毒抗体，从而中和进入体内的蛇毒毒性。后来，人们采用福尔马林（甲醛溶液）代替蚂蚁窝来处理蛇毒制成疫苗，这就是类毒素疫苗。后来同样的方法也被用于人们处理细菌的外毒素，制备白喉及破伤风的类毒素疫苗。在类毒素疫苗的基础上，人们还利用福尔马林等灭活细菌和病毒等病原体，使其失去感染性和致病力，但可以保留引起机体产生抗体等免疫应答的免疫原性，制成灭活疫苗（如流感疫苗）。

在古代，人们通过与传染病的斗争，逐渐了解和掌握传染病的发病原因和免疫规律，并据此发明了原始的疫苗，进行了初步疫苗免疫接种的应用与实践，取得了一定的预防传染病流行的效果，在一些地区取得了很大成功。但真正能够帮助人类控制和战胜传染病的免疫学工具，还在路上。

跟踪美女的意外收获——牛痘疫苗的发明

话说人痘疫苗在1721年被引入英国后，因为效果不佳且容易造成天花流行而被禁止使用。在整个18世纪，英国，特别是伦敦的人口大量增加，传染病肆虐，天花常常暴发流行。

一位名叫爱德华·琴纳的年轻内科医生走在伦敦街头时，发现很多年轻的女性满脸都是大疙瘩，也就是天花痊愈后留下的瘢痕组织，但偶尔也能遇到一些面貌清秀，脸上没一丝有瘢痕的女性，这吸引了琴纳的目光。他打算揭开这个秘密，于是就跟踪（我们今天称为流行病学调查）这些女士，一探究竟。本来，他以为这些女性应该是出身名门的大家闺秀，因为生活条件优越而没有得天花，但是调查的结果却让琴纳大跌眼镜。这些女性都是牧场的挤奶女工，并且都得过牛痘这种传染病。牛痘是类似人类天花的牛的传染病，是由与天花病毒同属于痘病毒科的牛痘病毒感染引起的。人类感染牛痘以后，症状很轻，通常表现为接触病毒的部位出现一个溃疡或者脓包，很少出现全身症状。

于是，琴纳有了一个大胆的想法，他认为人感染过牛痘以后，就不会再得天花了。在1796年的一天，琴纳找来了一名正在患牛痘的挤奶女工，从她手臂上的脓包中提取了一些含有牛痘病毒的脓液，涂抹在他家邻居一名小男孩胳膊上用小刀划出的伤口上。几个月以后，琴纳从一名严重的天花患者身上获得了皮肤脱落的痂皮，并将足以让成年人发病的两倍剂量的痂皮吹入邻居家已经接种过牛痘疫苗的小男孩的鼻子里。最终，小男孩没有发生天花，表明牛痘疫苗预防天花取得了成功。

牛痘疫苗因为效果明显、接种安全，迅速传遍了全世界，开创了科学免疫学时代，使免疫学成为一门有直接实用价值的科学。但是，牛痘的发明还只是人类和天花战争中的一个关键转折点，要取得这场战争的最终胜利，人类还要继续努力。

鸡屎的启发——巴斯德发明减毒活疫苗

法国人路易·巴斯德不仅是一位非常著名的微生物学家，也是一名非常出色的免疫学家。巴斯德一生有很多重要的发现和发明，对我们现代人生活影响最大的，莫过于牛奶和葡萄酒制造业普遍采用的巴氏消毒法。该方法是将诸如牛奶和葡萄酒这样的液体进行加热，但不沸腾，杀灭其中的细菌繁殖体，从而实现保鲜但又不改变食物品质的目的。现在，巴氏消毒法依然是医疗和食品行业使用非常广泛的消毒方法。

巴斯德发明巴氏消毒法以后，利用这个技术的专利所获得的资金建立了一个微生物与免疫学的研究所，这就是著名的巴斯德研究所。由于经费有限，创办之初，巴斯德对研究所的每项支出都精打细算，为控制成本而尽量自己动手。在进行鸡霍乱的研究中，由于没有成熟的细菌培养基，巴斯德必须要把发生鸡霍乱的病鸡的肠道内容物，也就是鸡屎，提取出来，注射给健康的鸡，等注射鸡屎的鸡发病后，再取出鸡屎，继续注射给其他健康的鸡……以此来维持鸡霍乱杆菌的培养。

在一次注射过程中，当给最后一只鸡注射时，巴斯德发现鸡屎的量不够了，只有平时的一半，为了不浪费鸡屎，他还是把这半份鸡屎给健康的鸡注射了。结果，这只注射了半份鸡屎的鸡却一直没有发病，而同一批被注射了正常量鸡屎的鸡都已经死了。为了不浪费这只鸡，巴斯德又给这只鸡注射了高于平时注射剂量1倍的鸡屎，可这只鸡还是没有发病。于是，巴斯德总结出一个原理，“如果用少量的毒力比较弱的病原体，刺激动物的免疫系统，这些动物可以对数量更多、毒力更强的同种病原体产生抵抗能力。”这就是减毒活疫苗的制备原理。根据这个原理，巴斯德发明了鸡霍乱疫苗，又相继发明了炭疽疫苗和狂犬病疫苗。在此基础上，后来的科学家又研发出了卡介苗、脊髓灰质炎减毒活疫苗和麻疹减毒活疫苗，大大丰富了人类对抗传染病的疫苗库，为人类控制这些传染病的流行做出了巨大贡献。

中医“以毒攻毒”启发了抗体的发现——冯·贝林与抗毒素

19世纪末期，德国人冯·贝林与一起在柏林大学医学研究所工作的日本人北里柴三郎共同受实验室负责人科赫的指派，研究破伤风及其发病原因与机制。在研究中，北里柴三郎于1889年分离并培养出破伤风杆菌。当他们给豚鼠注射破伤风杆菌的培养物时，发现豚鼠会因为破伤风毒素中毒而出现全身肌肉痉挛、强直性收缩而死亡，与人类破伤风发病具有相同的症状。

据说，1890年的一天，北里柴三郎向贝林提出，在和医（也就是在日本流传的中医）中有“以毒攻毒”的说法，可以进行尝试性的治疗。于是，北里柴三郎将因破伤风死亡的豚鼠血清收集起来，注射至正在发病的豚鼠体内，结果有些正在发病的豚鼠就被治愈了。但贝林认为，所谓“以毒攻毒”的理论并没有科学的解释，他继续做了比较实验。他把发生过破伤风但没有死亡而是幸存下来的豚鼠的血清收集起来，并注射给正在发病的豚鼠，结果出乎意料得好，治愈率远远超过北里柴三郎采用的因破伤风死亡的豚鼠血清。于是，冯·贝林总结出，发生破伤风后，动物的血清中会产生对抗细菌毒素的抗毒素（也就是我们现在所说的抗体），采用含有抗毒素的血清（抗血清），可以用来治疗传染病。

1890年，冯·贝林制备出了抗白喉外毒素血清，在巴黎的一所医院中用于治疗白喉患者，取得了成功。这是世界上第一次利用抗血清（抗体疗法）成功治疗传染病。冯·贝林也因为发明了白喉抗毒素而获得了1901年第一届诺贝尔生理学或医学奖。更为难能可贵的是，在采用抗毒素治疗白喉和破伤风的过程中，冯·贝林和北里柴三郎的同事，德国犹太人埃里克（1908年诺贝尔生理学或医学奖得主）对抗血清中的抗毒素进行了定量，把能够治疗一只发生破伤风豚鼠所需要的抗毒素的剂量定为1个国际单位（IU），并根据患者的病情和体重采用不同剂量（IU）的抗毒素进行治疗或者预防，这使得免疫学疗法进入了精准定量应用的时代。目前，人们发生开放性外伤时，使用的破伤风抗毒素依然要按照国际单位（IU）作为定量标准。

全球公共卫生大协作——天花大战

自从爱德华·琴纳发明了牛痘疫苗后，由于其安全有效，很快被推广到全世界，大大减少了天花的发病人数，英国和美国本土先后在20世纪30年代和40年代宣布消灭了天花这种传染病。我国在新中国成立以后，大力推广天花疫苗的接种，并于1960年在与缅甸接壤的云南省孟连县治愈了最后一例天花患者，消灭了这种烈性传染病。

从这些国家的经验中，世界卫生组织总结认为，大规模的牛痘疫苗接种是防控天花流行的有效方法，人群中高疫苗接种保护率有利于形成对天花的群体免疫屏障，阻断该传染病的传播与流行。于是，世界卫生组织于1962年开始在全球范围内组织大规模的牛痘疫苗计划免疫接种，取得了巨大的成效，天花发病人数迅速减少。1977年最后一例天花患者在索马里被治愈，天花病毒被从自然界中消灭了，1980年，世界卫生组织宣布天花这种疾病被人类消灭，人类再也不用接种牛痘疫苗了。

天花的消灭标志着人类在与传染病的斗争中取得了第一次全面彻底的胜利，也表明疫苗是预防传染病的有效工具，计划免疫措施是管控传染病的有力措施。后来，人们又通过疫苗的计划免疫接种措施，大大减少了麻疹、结核、脊髓灰质炎、流脑等严重威胁人类健康和生命的传染病的发生，显著延长了人类的平均寿命，奠定了现代人类伟大成就的基础。

乙肝疫苗——基因时代的疫苗

在人类利用自然界病原体及其变异株制备疫苗的过程中，常常会遇到一些棘手的问题。例如，人们收集乙型肝炎患者的血清，从中分离乙型肝炎病毒颗粒，制备乙肝的灭活疫苗，称为血源性疫苗。虽然接种血源性疫苗也能使机体产生保护性免疫，但如果灭活不彻底，就可能导致疫苗源性的乙型肝炎病毒感染。

随着现代生物技术的发展，对微生物进行基因工程改造成为了可能。为了解决血源性疫苗的安全性问题，人们将乙型肝炎病毒的表面抗原基因克隆出来，并通过基因重组技术插入到酵母菌等微生物的基因组中，利用这些微生物表达出基因重组乙肝疫苗，这样不仅不含有乙型肝炎病毒的感染因子，使疫苗安全性得到了彻底的保证，而且大大降低了生产成本，更有利于疫苗的大规模应用和推广。

HPV疫苗——女性的宠儿

天花、麻疹等急性传染病被控制以后，研究人员的目光又落在了人乳头状瘤病毒（HPV）等致癌病毒感染上。通过基因工程改造技术，人们已经将HPV的抗原重组进入酵母的基因组中，成功制备了HPV疫苗。随着该疫苗的研制成功和推广使用，宫颈癌的发病率将会不断下降。

传染病是人类发展中一直面临的挑战与需要解决的问题，随着现代生物医学技术的进步，人类在这场战争中掌握了越来越多的主动权，但最终战胜传染病还是需要人类的智慧和勇气，以及团结与牺牲精神。