第4章
血清治疗法
十九世纪,白喉在欧洲流行,学者们因此开始了一系列的实验,不仅发现了血清可以抗菌,后续还研发出类毒素疫苗,成功降低了白喉与破伤风的感染率。现在,白喉在许多国家都已经绝迹,众多孩子能免受这些疾病的威胁,皆归功于此。
白喉到十九世纪才被认定是由病菌引起的疾病。得病的患者喉咙黏着厚厚皮状的白膜,把气管塞住,引发窒息而死亡。白喉最容易感染幼童,因此总让父母闻之色变。
十九世纪时,白喉在欧洲各地流行,造成社会不安,亟须医学研究研发出有效的预防及治疗方法。就在这很有需求的情况下,在德国大学任教的埃米尔·冯·贝林(Emil Adolf von Behring)做了一系列杰出的白喉实验,终于研发出预防白喉的血清疗法,并铺路让其他学者研究出抗体在疫苗及免疫上扮演的角色。
抗毒素的发现
冯·贝林年幼时就希望学医,因为家里经济不好没办法读一般大学,他选择进入免费的陆军医学院。医学院毕业后,他又义务服兵役,被派去军医院当军医。在这期间,他开始对感染病产生兴趣,就在军医院从事相关研究。他首先研究的课题是开发灭菌消毒的化合物,并有了优良成果,受到军方关注,于是军方有意栽培他。军方选他去柏林著名的感染病研究所向大师罗伯·柯霍(Robert Koch)学习。柯霍主要是研究微生物,尤其是一些重要的细菌。他在柯霍的实验室工作了几年。这期间,几位优秀年轻学者加入柯霍的实验室,其中一位是保罗·埃尔利希(Paul Ehrilich)。后来冯·贝林离开柯霍实验室,被聘为德国马尔保大学教授。
冯·贝林建立实验室后,把研究重点放在白喉上。当时医学界对白喉菌引起的气管窒息的原因并不清楚,但法国有个实验室发表的报告引起冯·贝林的注意。报告中记述,这些研究者取用白喉菌培养液过滤后的液体来做实验,他们发现过滤后的液体会引发白喉症状。他们由此做出一个结论:白喉菌本身不会致病,致病的是这些病菌释放出来的物质。这些物质被称为白喉毒素。
冯·贝林读了这篇论文后着手研究。那时刚好有一位日本学者到他的实验室工作,名叫北里柴三郎。
北里博士精于化学,对白喉毒素的化学性质已有经验,他与冯·贝林相辅相成,联手完成了一个具有历史性的实验。
他们的实验是先在白喉菌培养液中加入灭菌化合物,把白喉菌杀死,然后将死菌分离取得无菌的培养液。之后将培养液打入动物体内,过了一段时间,从动物体身上取得血液,再从血液中分离出血清。接着把血清打入另一批动物体内,测试是否可以保护这批动物不感染白喉。这一系列的研究结果显示,血清可以让动物对白喉有抵抗力。他们的结论是血清中含有抗白喉毒素的物质,他们称之为“抗毒素”。这一系列的结果在医学期刊发表后很受重视。事实上,这的确是医学上的大突破,就此建立了血清治疗的观念,也为后来发现血清中的抗体铺了路。血清免疫疗法的过程如图3所示。
类毒素疫苗的出现
冯·贝林颇具创业精神,到了二十世纪初,他极力想把新发现转化为可预防白喉的药剂。他将白喉毒素及抗毒素混在一起当作抗白喉药物,使用在多种动物模型上果然有效。他进一步把毒素及抗毒素的分量和比例做更精确的标准化,以便用来做人体试验。具体原理如图4所示。
人体试验有效后,他开了公司,大量生产抗白喉混合药。当时美国及欧洲都被白喉大流行闹得不安宁,冯·贝林的抗白喉混合剂开始大规模被使用,终于征服了白喉。现在白喉在许多国家都已经绝迹。冯·贝林不只是血清治疗法的创始者,也因此被称为儿童的救星,同时也是新技术成果转化的先驱者。
当诺贝尔生理或医学奖刚设立时,冯·贝林的抗白喉研究工作被认为是颇具创新的发现而且有深远贡献,因此他成为有史以来首位诺贝尔生理学或医学奖得主。几年后,他的老师柯霍也获得了诺贝尔奖。
在抗白喉药物研究期间,破伤风也是种令人惧怕的病。科学家深入研究后,发现破伤风的致病原因和白喉类似,是由破伤风病菌释放毒素引起的。冯·贝林的实验室以类似的研究方式证明抗毒素的存在,并且以毒素加抗毒素混合物作为抗破伤风疗法。他的研究同时证明有些细菌致命的原因并不是细菌本身,而是细菌释放出来的毒素。以毒素为靶标,才能研发出有效的疫苗。
“抗毒素”的发现就像是茫茫大海中的灯塔,为免疫学指出了新大陆。而发现新大陆的则是保罗·埃尔利希。埃尔利希与冯·贝林是同辈,而且是同一个时期在柯霍实验室工作。他们合作研发出抗白喉的血清疗法。后来因商业利益冲突,埃尔利希和冯·贝林教授分道扬镳,埃尔利希把研究方向转向较基础的问题。他是史上第一位以抗体来解释“抗毒素”作用的学者。后来发现病毒的疫苗如牛痘疫苗及狂犬病疫苗之所以有效,也是借由病毒产生抗体。而且抗体不只是疫苗的武器,更是免疫的原动力。下一章会较详细地说明抗体的多元化及其威力。