第一节
肝胆特异性MRI对比剂分类及药物动力学特点

肝脏及胆道疾病是我国的常见病、多发病，特别是脂肪肝、病毒性肝炎、肝硬化、肝脏肿瘤等疾病严重地威胁着我国人民的健康。全球肝病的人数高达13亿，其中欧美约5亿，中国约4亿。我国乙型肝炎患病人数明显高于欧美国家，约1亿，而丙型肝炎的患病人数则低于欧美国家，约1 300万，酒精性肝病的患病人数与欧美相当，非酒精性肝病的发病率明显低于欧美国家。

影像学检查在肝脏疾病中发挥着非常重要的作用，肝脏疾病的影像诊断一直是临床工作的重点与难点。自从20世纪70年代以来，影像技术包括超声、MRI、CT的迅速发展，使肝胆病变的诊断水平有了明显的提高。原发性和继发性肿瘤的治疗技术不断进步，要求影像科医生能够更加精确地发现和描述局部肝脏病灶的特点。因为侵入性的外科诊断技术需要更高的费用而且大多数的患者不愿接受，所以需要更加先进和及时的影像学检查，提高疾病的无创性诊断水平，并且为那些真正需要活检或手术的患者作出更加精确的诊断。

肝胆的影像学检查最首要的任务是发现肝脏病变并确定其数目、部位和范围，其次是精确地描述病变的特征，如是良性或恶性，是原发肿瘤还是转移性肿瘤；同时还要提供肝脏血管的情况，以及病变与周围结构的空间关系，并对恶性肿瘤进行分期等。目前，超声、CT和MRI是发现和诊断肝脏病变常用的检查方法，三者各具优势。超声检查因为具有操作方便，价格便宜等优点，可作为肝胆病变筛查的首选检查，但超声的分辨率低，容易受操作者经验技巧等因素影响，对肝胆病变的进一步定性存在较多的局限性。CT具有很高的密度分辨力，但软组织分辨率低，而且存在电离辐射的风险。MRI与CT相比，具有以下突出的优点：①对人体没有生物学损害，无电离辐射的危险；②可任意角度成像，能获得原始的三维断面成像而无需重建就可获得多方位的图像；③具有很高的空间分辨率和软组织分辨率，对软组织结构的显示特别清楚；④可进行多种序列、多种参数成像，包括功能成像和分子成像，不仅可区别组织间T ₁ 和T ₂ 弛豫特性的差别，并且可以通过各种技术手段，如脂肪抑制、磁化传递等来提高组织之间的对比，为明确病变性质提供更丰富的影像信息。因此目前MRI检查已成为肝胆疾病定位定性诊断最为重要的检查手段。

相当一部分的肝胆病变依靠MRI平扫即可检出。但是许多病变仍需要通过注射对比剂增加组织间的信号差异来获取诊断信息。进行肝脏MRI增强扫描的目的在于：①病变的血供与正常组织间存在不同程度的差异，通过应用对比剂，改善MRI影响的固有对比，增强病变与组织间的差异，达到发现病变的目的；②通过向静脉内快速注入对比剂，在不同时期相和时间点肝脏内病灶的信号变化，从而判断该病灶的血供特点，为进一步的定性诊断提供更多的信息；③准确评价血管，明确病变与血管的空间关系；④通过使用特异性MRI对比剂，该对比剂在不同组织内进行选择性分布，从而判断肝内病变的生物学乃至分子学水平的信息。

目前临床上最常采用的对比剂是钆喷酸葡甲胺盐（gadopentetate dimeglumine，Gd-DTPA，图1-1-1），Gd-DTPA是一种非特异性细胞外间隙对比剂，主要分布于血管和细胞间隙，不能进入细胞内，静脉注射后迅速分布到全身血管系统，随即弥散到血管外细胞间隙，97%以上经肾脏排出。

Gd-DTPA在肝脏分布无特异性，为克服该类细胞外间隙非特异性分布对比剂的缺陷，多种肝脏特异性MRI对比剂相继被研发出来。目前临床或实验研究中常用的肝胆特异性MRI对比剂主要分为两大类：一类为单核-吞噬细胞系统靶向性对比剂，主要代表为超顺磁性氧化铁（superparamagnetic iron oxide，SPIO），主要通过网状内皮系统（reticuloendothelial system，RES）被肝脏和脾脏摄取；另一类为肝胆特异性MRI对比剂，主要代表为锰福地匹三钠（mangafodipir trisodium，Mn-DPDP）、钆贝葡胺（gadolinium benzyloxypropionictetraacetate，Gd-BOPTA）及钆塞酸二钠（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOBDTPA），可被肝细胞特异性摄取并通过胆道系统排泄。下面就上述四种肝胆特异性MRI对比剂的使用原理、药代动力学及药理特性分别做简要介绍。

一、单核-吞噬细胞系统靶向性对比剂

（一）原理

单核-吞噬细胞系统靶向性对比剂即超顺磁性氧化铁粒子类磁共振对比剂，该类对比剂直径40～400nm，表面用葡聚糖包裹。血液中直径在30～5 000nm的颗粒主要经网状内皮系统的吞噬细胞清除，这些细胞分布于肝脏、脾脏、骨髓和淋巴结内，其中在肝脏内起作用的主要是内皮细胞和Kupffer吞噬细胞。具有正常吞噬功能的网状内皮系统只存在于正常的肝实质内，而在肝内病灶组织中则没有或极少（腺瘤、局灶性结节增生等良性病变内通常含有一定数目的Kupffer细胞；一些恶性病变，如转移性肝癌、胆管细胞性肝癌，不含Kupffer细胞；绝大多数的HCC病灶内没有Kupffer细胞，但某些分化程度较高的HCC病灶也偶尔有具有吞噬功能的吞噬细胞）。这就是这类MRI对比剂在肝内呈现选择性生物分布的基础。超顺磁性氧化铁颗粒即T ₂ 对比剂的总称，静脉注射后该类对比剂进入肝脏及脾脏的网状内皮细胞，产生短T ₂ 效应，在肝脏Kupffer细胞可摄取对比剂颗粒。由于正常肝脏存在Kupffer细胞，可摄取对比剂而在MRI上呈现低信号，肿瘤内一般无或含较少Kupffer细胞，注入对比剂后信号降低不显著。因此对比剂能增加肿瘤与肝实质间的对比，从而提高肝脏肿瘤的检出率。

（二）物理特性

单核-吞噬细胞系统靶向性对比剂属于T ₂ 对比剂，即通过缩短肝脏组织的横向弛豫时间，降低肝实质在T ₂ 加权像上的信号强度，因而又称为负向强化或“黑化”（negative enhancement or “black-out”）对比剂。其缩短T ₂ 弛豫时间的原理在于SPIO对外加磁场具有高敏感性，在较弱的磁场中，磁化中心即按外加磁场排列获得巨大的磁矩，撤除外加磁场后，无净剩磁。在组织中，带有很强磁矩的SPIO粒子局部扩增外加磁场，使磁场不均匀，水分子弥散穿过不均匀磁场时加速了质子的失相位，使组织的横向弛豫时间（T ₂ ）明显缩短，信号减低。SPIO在主要缩短组织T ₂ 的同时也缩短组织的纵向弛豫时间（T ₁ ），它的T ₂ 与T ₁ 弛豫活性的比值（R2∶R1）为4∶1。

SPIO中起主要对比增强作用的成分为氧化铁（Fe ₃ O ₄ 和γ-Fe ₂ O ₃ ），Fe ₃ O ₄ 和γ-Fe ₂ O ₃ 均属铁磁质，是由Fe ³⁺ 与Fe ²⁺ 在碱性条件下生成的氢氧化铁氧化而成（图1-1-2、图1-1-3），产物主要为Fe ₂ O ₃ （亦可写为Fe ₂ + Fe ₃ ³⁺ O ₄ ，又称磁铁矿，magnetite），当反应条件进一步强化，部分Fe ₃ O ₄ 可生成γ-Fe ₂ O ₃ （又称磁赤铁矿，maghemite）。

Fe ³⁺ 与Fe ²⁺ 还可产生其他的氧化铁化合物，包括氢氧化铁（Fe-hydroxides）、氧化氢氧化铁［iron（Ⅲ）hydroroxide oxide］、三氧化二铁［iron（Ⅲ）oxide］，上述附加反应生成物包含不同的亚型（分为a、β、γ和η等亚型），绝大多属于反铁磁质，极大影响着SPIO的强化效能。因而在制备氧化铁（主要成分Fe ₃ O ₄ 和γ-Fe ₂ O ₃ ）的过程中应严格控制反应条件，尽可能减少其他氧化铁产物的产生。

（三）药代动力学及药理特性

1．单晶氧化铁纳米化合物（monocrystalline iron oxide nano-compounds，MION）

MION是一种超细Fe ₃ O ₄ 晶体，属反光晶石结构，设计MION的目的是将MION作为顺磁性分子标记，用于单抗或受体介导的磁共振靶成像。MION为六角形，电子致密粒径4.6nm ± 1.2nm，内含3 064个铁原子，平均每一个粒子表面结合25 ± 6个右旋糖酐T10分子，血浆半衰期4小时，其R1为16.5/（mmol·s），R2为34.8/（mmol·s）。当组织内含有下列浓度的MION时，50nmol Fe/g肝组织（GRE序列，a = 70°，TB/TE为200/25）或60nmol Fe/g（SE序列，TR/TE为800/20）相当于10 ^13～14 个氧化铁粒子/g肝组织）即可明确检出组织的信号变化；而用Gd ³⁺ 作为顺磁性标记时，可检出的最低Gd ³⁺ 浓度为0.1mmol/g组织，为氧化铁粒子浓度10～20倍以上浓度。

2．菲立磁（feridex）

INN为endorem或ferumoxides，是最早进入临床应用的SPIO类对比剂，使用剂量为1 515μmol Fe/kg，用50%葡萄糖100ml稀释，30分钟内静滴完毕。有效强化时间达4～6小时，给药后80%的SPIO被肝脏Kupffer细胞所摄取。肝恶性肿瘤由于缺乏Kupffer细胞，故缺乏SPIO的分布。其MRI信号减弱不明显，而正常肝实质、肝局灶性结节增生等因含有Kupffer细胞，会摄取大量SPIO，导致MRI信号下降。从而提高了病灶与肝背景的对比。近年来发现菲立磁在部分分化较好的肝细胞癌或Kupffer细胞仍有部分残留时，也会信号下降。

二、锰福地匹三钠

（一）原理

锰福地匹三钠（mangafodipir trisodium，Mn-DPDP，商品名泰乐影）。锰是人体必需的一种微量元素，血液中的锰主要经肝脏由胆道排出，胃肠黏膜和胰腺也分泌少量锰。因此利用肝胆系统可代谢并分泌锰这一点，将锰作为肝胆特异性MRI对比剂。Mn-DPDP的增强特性主要依赖于金属锰离子外层具有5个不成对电子，不成对电子与水分子之间的相互作用可以明显缩短组织的T ₁ 弛豫时间，对T ₂ 弛豫时间没有明显影响。Mn-DPDP由锰离子与两个链状的吡哆醇-5’-磷酸（DPDP）螯合而成。因游离的锰具有一定的毒性，与DPDP螯合后，大大降低了锰的毒性，大大降低了Mn-DPDP作为肝胆特异性MRI对比剂时副作用的发生率。

Mn-DPDP不用做动态增强扫描，因其在血液中的T ₁ 弛豫效能不明显。

肝细胞摄取Mn-DPDP的机制还没有完全明确，目前认为锰进入肝细胞可以是游离的锰，也可以是螯合物Mn-DPDP，可能是通过被动扩散或是由非特异性阴离子转运系统来实现的。最初认为DPDP和VitB ₆ 的化学结构相似，但通过与VitB ₆ 相似的途径进入肝细胞的设想是不正确的。因为Bernard等实验证明饱和的肝细胞VitB ₆ 通道对Mn-DPDP的吸收并没有明显的影响，且Mn-DPDP与（3H）VitB ₆ 的竞争试验也证明Mn-DPDP并不能识别VitB ₆ 通道。

原发性肝细胞癌组织可以摄取Mn-DPDP，产生的信号强度升高，升高幅度35%～65%，因而肝细胞癌组织与肝实质的对比没有明显提高，尤其是中、高度分化肝细胞癌，低分化肝细胞癌则无明显强化。部分学者认为延迟扫描对诊断肝细胞癌更有价值，由于肝细胞癌缺乏正常胆管，Mn的排泄出现障碍，因而延迟24小时成像肝细胞癌仍呈较高信号。而肝实质的信号已恢复到平扫水平：肝细胞癌门脉栓也可能强化。

绝大多数转移瘤不摄取Mn，故无强化．在肝脏显著强化的背景下病灶极为清晰；在STIR像上肝胆实质为极低信号（负增强），而病灶又呈较高信号。部分转移瘤出现环状强化，以延迟24小时表现最为典型，形成原因与病灶周边区的胆管受压阻塞有关。肝脏囊肿、血管瘤、淋巴瘤及胆管癌均无明显强化，肝腺瘤、肝硬化结节、局灶性结节增生均可出现明显强化。肝硬化时肝实质的强化程度略低于正常肝实质。

胰腺实质较明显强化，而胰腺癌无强化或无明显强化，胰岛素瘤可有中等强化。肾上腺转移瘤不摄取Mn而常无强化，而正常肾上腺、肾上腺腺瘤均可摄取Mn而出现强化。

（二）物理特性

Mn-DPDP分子式为Cl ₂ H ₂₇ MnN ₄ Na ₃ O ₁₄ P ₂ ，分子量为757.33，经静脉注射小鼠LD为5～4mmol/kg，远高于MnCl ₂ （0.3mmol/kg）。

Mn-DPDP是一种水溶性对比剂。具有低黏滞性、等渗性以及生理pH等特点，作为肝胆特异性MRI对比剂具有较好的安全性。由于Mn-DPDP无法对肝脏进行动态增强扫描，目前美国食品药品监督管理局（FDA）已禁止将该药作为对比剂使用。

（三）药代动力学及药理特性

Mn ²⁺ 是一种较强顺磁性离子。早在1978年，Lauterlour等即提出Mn ²⁺ 作为MRI对比剂的设想，Iwolf于1983年首先进行动物实验。Mn-DPDP使用剂量为5～10μmol/kg，剂量< 3μmol/kg时增强效果明显下降，而> 20μmol/kg以上时不良反应将明显增多。

注射方式有2种：团注（bolus）和静滴（infusion）。静脉团注速度0.25ml/s，而静滴速度一般为1～3ml/min，推荐使用的扫描序列有SE或TSE T ₂ WI及GRE或FLASH T ₁ WI。近来的实验表明，同剂量下滴注方式有使肝脏产生较团注方式更佳的增强效果。通常给药后1分钟肝脏开始强化。10～30分钟达强化高峰，强化幅度16%～103%，120分钟后逐渐减弱，24小时左右恢复至平扫水平。除肝内血管外，肝实质呈均一强化，脾脏也有强化，强化幅度在25%左右；胆囊也有强化，多出现于注药15分钟后，主要是对比剂在胆囊内浓缩所致。胰腺在注药后3分钟开始强化，1.5小时左右到达高峰，强化幅度为7%～89%，与Gd-DTPA相比，Mn-DPDP对胰腺的强化峰值低于Gd-DTPA，但持续时间较长。7天后，约95%的锰已被排出体外。其中50%～60%经胆道排出，其余部分经肾脏排出。游离的DPDP主要滞留于细胞外，几乎完全由肾脏排出，且其清除率明显慢于Mn。

Toff对Mn-DPDP进入体内后的代谢进行了研究，发现：①在体内进行了两步脱磷酸作用，第一步脱磷酸作用变成了单磷酸吡多醛锰（Mn-DPMP）；再经第二次脱磷酸作用而形成双乙酸乙二胺吡多醛锰（Mn-PLED）；②Mn ²⁺ 被内源性金属元素Zn ²⁺ 置换形成Zn-DPDP、Zn-DPMP和Zn-PLED。Mn-DPDP中的Mn ²⁺ 被内源性Zn ²⁺ 置换出来后，血中游离的Mn ²⁺ 会很快与蛋白质结合（98%与巨球蛋白结合，1%～2%与白蛋白结合）。然后迅速被肝脏摄取。注射Mn-DPDP后5分钟内血浆的主要代谢产物为Mn-PLED，10分钟时达高峰浓度，2小时后浓度显著下降，Zn-PLED在注药后浓度逐渐增加，30分钟时达峰值，40分钟后成为血中唯一能检出的代谢产物。

三、钆贝葡胺

（一）原理

钆贝葡胺的INN命名为gadobenate dimeglumin（Gd-BOPTA），商品名为Mutihance（莫迪司），实质为Gd-DTPA的衍生物，仅在DTPA骨架上加入苯氧丙基。同其他钆类对比剂相似，Gd-BOPTA也是一种顺磁性对比剂，由于钆离子表面有7个不成对的电子，与BOPTA螯合后，Gd-BOPTA与血清中的蛋白等生物大分子有短暂而微弱的相互作用，能有效降低钆分子的翻转速率从而缩短T ₁ 弛豫时间，且其增强效能较Gd-DTPA强。

Gd-BOPTA被肝细胞摄取及排出的机制已在动物体内被证明。因其分子式内含有的苯环使其具有一定亲脂性，与胆红素转运系统相似，主要通过正常肝细胞膜血窦面上表达的有机阴离子转运多肽1（organic anion transporting polypeptide 1，OATP1）被动转运入肝细胞内，排出途径主要由肝细胞微胆管面的多药抵抗联合蛋白2（multidrug resistance protein 2，MRP2）分泌进入胆汁。肿瘤（特别是转移瘤）则不能像正常肝细胞那样正常转运Gd-BOPTA进入肝细胞内，而且不能分泌含有Gd-BOPTA的胆汁，因此肿瘤组织强化不明显，与正常强化的肝实质形成鲜明对比。

（二）物理特性

Gd-BOPTA是一种具有高度稳定性的钆离子螯合物，透明无色的水溶液，同时具有一定亲脂性，pH约为7.0，在体内结构稳定，不被分解代谢。

（三）药代动力学及药理特性

络合稳定常数为10 ¹¹ ～10 ¹⁸ ，LD ₅₀ （小鼠）= 5.8～7.9mmol/kg。按0.2mmol/kg剂量给药后，发现前8小时小鼠由胆管分泌量占52%，而兔子占25%，人体则仅分泌2%。尽管如此，人体在注射0.1mmo1/kg剂量Gd-BOPTA后1小时，肝脏强化浓度达到100%，而肿瘤（特别是转移瘤）却不能像正常肝细胞那样能正常转运Gd-BOPTA进入肝细胞内，并且不能分泌含有真Gd-BOPTA的胆汁。因此肿瘤组织的强化不明显，与正常强化的肝实质鲜明对比。Gd-BOPTA可以经肝细胞胆红素转运系统进入细胞内，再由肝细胞分泌入胆小管）。

Gd-BOPTA的推荐用量为0.1mmol/kg，一般以团注方式静脉给药。注入后约2%～4% Gd-BOPTA被肝脏细胞摄入，其余96%～98%则经肾小球由肾小管被动滤过排出。给药后可获得双相增强图像。①灌注相（perfusion phase）：注入后1分钟以内，Gd-BOPTA即迅速有血管内扩散到血管外间隙，产生与其他细胞外液对比剂相似的增强效果，可分为动脉期和静脉期，病灶的强化程度主要取决于血管密度、组织间隔和细胞外间隙的大小。②肝胆特异性期（hepatobiliary phase）：对比剂注射10分钟后，肝脏开始强化，1小时后，肝脏强化达到峰值即肝胆特异性期，信号持续2小时后逐渐减弱。

四、钆塞酸二钠

（一）原理

钆塞酸二钠（gadoxetic acid，Gd-EOB-DTPA）是一种钆（gadolinium，Gd）与EOB-DTPA（ethoxybenzyl diethy lenetriam inepentaacetic acid）螯合物的二钠盐，是一种肝胆特异性磁共振对比剂。

Gd-EOB-DTPA是一种新型肝细胞特异性MRI对比剂，商品名为普美显，英文商品名Primovist。于1992年起投入临床试验研究以来，已经历了临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验，于2004年在瑞典首先获得批准后应用于临床，并于2011年7月在中国正式上市。Gd-EOB-DTPA同时具有非特异性细胞外对比剂和肝胆特异性MRI对比剂的特性，并可在一个相对较短的时间窗内完成检查。

Gd-EOB-DTPA是在钆喷酸葡胺（Gd-DTPA）分子结构上添加了脂溶性的乙氧基苯甲基（ethoxybenzyl，EOB）而形成（图1-1-4）。由于具有亲脂性的基团乙氧基苯甲基（EOB），Gd-EOB-DTPA不同于传统的细胞外对比剂，可被肝细胞摄取，并经胆管排泄。静脉注射后，Gd-EOB-DTPA通过肝细胞膜上的有机阴离子转运多肽1（organic anion transporting polypeptide 1，OATP1），从细胞外间隙转运至肝细胞内，然后经胆小管多特异性有机阴离转运体（canalicular multispecific organic anion transporter，cMOAT）或多药抵抗相关蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2）排泄至胆小管内。由于胆红素也经OATP1受体排泄，因此Gd-EOB-DTPA的胆管排泄取决于整体肝功能。对于肝肾功能正常者，约Gd-EOB-DTPA注射剂量的50%通过肝胆系统排泄。肝细胞对Gd-EOB-DTPA分子的特异性摄取和排泄入胆汁都与转运蛋白谷胱甘肽-S-转移酶存在相关性，是一种非能量依赖的协助扩散转运途径，该配体特异性较低，Gd-EOBDTPA和胆红素都对其有较高的亲和力。谷胱甘肽-S-转移酶具有较强的转运能力，Gd-EOB-DTPA的肝胆系统转运速率与给药剂量线性相关，临床研究中给予最大剂量（100μmmol/kg）时，Gd-EOB-DTPA的肝胆系统转运速率仍未达到饱和的最大速率，且未发现Gd-EOB-DTPA的应用对患者胆红素水平等肝功能数据造成影响。

Gd-EOB-DTPA在不同物种的肝胆系统排泄率有较大的差异，大鼠为63%～ 80%，猴为32%～34%，而人的肝细胞吸收率为40%～50%，胆道排泄率为41.6%～51.2%，肾脏排泄率为43.1%～53.2%，肝、肾的排泄比例近似相同，且肝、肾对于Gd-EOB-DTPA的代谢存在竞争机制，其中一种途径存在排泄障碍时可通过另一种途径得到代偿。