一、基础医学　解密生命

科技进步与医学发展相互依存，相得益彰。DNA双螺旋结构的发现和遗传学中心法则的建立，使人类能够从分子水平阐明人体结构功能与疾病的关系。人类健康和生命奥秘探索的需求，催生了人类基因组计划。人类基因组计划的完成，使我们从分子水平上认识生命的深度和广度发生巨变，将为促进人类健康产生深远的影响，其意义是不可估量的。

新中国成立以来，我们于积贫积弱中艰苦创业，锐意进取、砥砺前行，古老而又年轻的中国为世界贡献了一个又一个发展奇迹。在这些奇迹中，活跃着中国卫生健康人的身影，闪耀着中国医务工作者的精神，镌刻着健康中国建设的动人篇章。

新中国成立之初，卫生基础薄弱，主要以急、慢性传染病为主，包括病毒性肝炎、疟疾、血吸虫感染等疾病，在党中央的正确决策和坚强领导下，举全国之力实施疾病预防、初级卫生保健和爱国卫生运动。经过短短三十年的卫生健康体系建设，将国人的平均预期寿命、孕产妇死亡率、新生儿死亡率等核心指标大大改善，目前这些指标已经处于发展中国家的前列。这其中，基础医学研究在国人的健康提升中发挥了重要作用。改革开放后，随着经济的不断发展，国人的饮食结构和生活方式发生较大变化，疾病谱也从创伤性疾病、传统传染病向突发新发传染病和慢性非传染性疾病转变，后者主要包括心脑血管病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病、代谢性疾病等。这些疾病诱导因素复杂，致病原因不明，基础医学研究对其预防和诊疗具有极大的指导应用价值。随着科技的发展和对健康认识的不断深入，研究从最初的病因学和经验总结逐步向系统流行病学、分子生物学、免疫学、表观遗传学等方向深入，并逐步实现多学科交叉渗透。一代代医学科技工作者以国人的健康为宗旨，从临床疾病诊疗出发，以防治结合、预防为主为导向，做出了一系列杰出工作。经过多年的实践积累和理论探索，中国基础医学研究为疾病防治、健康促进、政府决策做出重要贡献；同时在国际上发出中国声音，提供中国方案，贡献中国智慧，产生中国影响。

本篇章通过梳理卫生健康中国百年历史画卷，展示中国科技之路中健康中国之路的重大科技成就、重要科技事件、杰出科技人物，体现中国特色社会主义的道路自信、理论自信、制度自信和文化自信，彰显科技为民的初心使命和责任担当。

（一）为手术患者的心脑安全保驾护航

自古以来“心脑”乃“生命所系”，精魂所附，不仅为生命泵注了源源不断的红色血流，也为人类创造了辉煌的文明、灿烂的文化。但人类健康的第一杀手——心脑血管疾病，却一直威胁着生命的核心、人类的健康。心脑血管疾病死亡及相关经济损失已经引起各国政府和卫生界的高度重视。据统计，中国每死亡10人中就有4人死于心脑血管疾病，且心脑血管疾病的发生率还在逐年增高，高危人群已达2.7亿，患病人数现已位居慢性病之首，严重影响着人民的生命健康。

心脑血管疾病患者不仅面临心肌梗死、卒中的发病风险，同时在需要外科手术治疗时，也有着更高的手术后心脑血管并发症发病风险。据统计我国每年约有1 000万合并心脑血管疾病的患者需要接受手术治疗，这些患者一旦在围手术期再发生心脑损伤，如心肌梗死、脑梗死，犹如雪上加霜，死亡率将会成倍增加，是影响患者预后乃至生命的关键问题。一种能显著降低心脑血管病患者在围手术期发生心脑损伤风险、减轻损伤的方法，成为摆在医学科学研究者面前的一道世界难题。

1．一个极具中国特色的设想

面对这一科学难题，全世界的科学家和临床医生都在艰难摸索：中国人群有着不同于西方世界的疾病特点，有没有适合国人的特殊的围手术期器官保护方法呢？多年之后，当熊利泽课题组回忆开展研究的初衷时，认为这个想法是此次获得国家科学技术进步奖一等奖的源头。

1998年，为了建立适合我国人群的围手术期器官保护方法，时任第四军医大学西京医院麻醉科主任的熊利泽教授决定到日本学习（图2-1-1）。一年后，他满载而归，确定了心脑保护的研究思路。熊利泽带领团队白天做临床麻醉之余，充分利用休息时间做研究。科研条件差、经费有限，团队面临诸多困难，从一次次失败中吸取经验和教训，不断摸索，刻苦攻关，在解决了一系列困难后，成功建立了国际公认的心脑缺血动物模型。

在日本的科学研究实践和与国际间同行的深入交流让熊利泽意识到，最初设想的通过一种药物来减轻心脑缺血损伤的想法并不成熟。一方面因为大部分药物由西方发达国家研发，在他们较早开始的围手术期器官保护的研究尝试中，这些药物都没能获得好的疗效。另一方面，新的药物研发需要从靶点筛选、化合物合成、药学验证、临床试验多个阶段去实现，研究资金缺口很大，而20世纪90年代的中国经济还不是很发达，难以实现。熊利泽敏感地意识到，要想超越，唯一的途径就是要有中国自己的特色。中医理论和实践给了熊利泽灵感，他提出了采用电针预处理的想法。这是个大胆的设想，想要成功，困难很大。团队中的医生都是学西医的，要运用电针做预处理，首先要拜中医医生为师，学习在动物身上寻找所需的穴位，还要解决中医和西医在医学理念和机制方面有冲突的问题。经过大量的实验和研究后，团队发现电针预处理具有良好的脑保护作用。此外，他们的团队还相继在国际上首先发现高压氧、氟醚类麻醉药预处理也能够显著减轻心脑缺血损伤，研究成果不断在国内外权威刊物上发表。

这些方法虽然被证实在动物中能够提供明确的心脑保护效应，但临床效果尚不知晓。针对极易发生心脑损伤的高危手术患者，熊利泽团队把电针预处理、高压氧预处理应用在冠脉搭桥手术和心脏瓣膜置换手术等危重手术患者中。通过手术前的预处理措施可以激活内源性保护机制，提高患者机体的抵抗力以减轻损伤，显著降低了手术后心脑相关并发症的发生率，取得了巨大成功。

此外，熊利泽团队还在国际上首次提出了心脑血管胰岛素抵抗的判定标准，发现在应激性胰岛素抵抗的高危手术患者中，围手术期应用胰岛素强化治疗非常必要，由此提出了极化液中“葡萄糖-胰岛素优化配比方案”。同时，首次提出了缺血后处理的概念，不仅早于国际同行3年，还为来不及进行预处理的高危手术患者的围手术期心脑保护提供了可能。

2．推广技术，造福患者

三种预处理方法在西京医院被成功运用并验证有效后，熊利泽和团队为了能造福更多的患者，为更多的患者减轻病痛，主动开办学习班，演示和讲解电针和高压氧预处理技术，联系其他医院联合开展研究，以期把这项技术推广到全国，甚至全世界（图2-1-2）。此外，熊利泽和团队成员对一些无法预测是否会发生心脑损伤的患者开展研究，在国际上首次发现脂联素可作为筛选高危患者和判定其预后的内源性预警分子，血浆过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD）的活性可准确反映内源性保护机制激活状态，可准确判断预处理的疗效。通过大规模流行病学调查发现健康人血浆中脂联素含量丰富，而心脑损伤高危患者血浆脂联素水平明显降低，且其下降先于心脑损伤的发生，据此确定了反映高危患者缺血损伤风险的血浆脂联素的标准值；证实CAT和SOD活性与心脑缺血损害指标（S-100β、NSE、cTnI等）呈负相关，确定了CAT和SOD可作为监测非缺血预处理是否诱导出有效心脑保护效应的特异血清标志物。该系统被成功应用于2 056例高危手术患者，筛选并造福了需进行围手术期心脑保护的目标人群。

之后，他们率先将这些发现，如非缺血预处理、胰岛素强化治疗和后处理措施，联合应用于高危患者围手术期心脑保护。在低温、激素治疗等经典心脑保护措施的基础上，创建了以“预处理-胰岛素强化-腺苷后处理”为核心的围手术期心脑保护序贯新策略，应用于心、脑手术患者3万余例，使术后心、脑手术患者相关并发症发生率由16.27%降至5.14%，死亡率由4.96%降至1.74%。系列的工作推广后，该方法得到了国内外同行的广泛认可，法国国立研究院主动联系与西京医院麻醉科开展合作研究。该方法在申报国家奖的时候已经在国内51所三级甲等医院应用于高危手术患者5.3万余例，取得了显著的临床疗效（图2-1-3）。比利时鲁汶大学以熊利泽团队的研究结果作为“ICU患儿胰岛素治疗效果的观察”治疗方案的依据；英国Castle Hill医院将高压氧预处理应用于145例冠状动脉移植手术患者，显著改善了患者术后的心脑功能，降低了并发症的发生率；澳大利亚华柏恩视觉研究中心将该团队的研究成果用于评估147例糖尿病患者，结果显示AGE修饰蛋白可以作为诊断糖尿病的生物标志物。研究结果发表在 The Lancet 、 The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 等国际权威期刊，为中国研究者的发现扩大了国际影响力。

3．创新理论引领科技潮流

临床应用证实熊利泽及其团队的发现有效而科学，但是，这些现象背后隐藏的机制就如一座宝藏，如果打开它，人们就有可能找到有效的治疗药物和新技术。为此，熊利泽团队还开展了深入的机制研究，为心脑保护提供了新的理论。

经过23年的努力，熊利泽团队发现了与心脑损伤和保护相关的众多新机制。他们系统研究了Trx、NOS、PKC、Notch、NDRG2等108个信号分子及相关信号转导通路在内源性心脑保护中的作用，找到了PI3K-AktcNOS这条维持心脑细胞生存的通路。

另外，结合临床研究，他们在国际上首次发现，胰岛素除调节代谢外，还可直接通过激活“生存信号”通路发挥细胞保护作用，据此率先提出GIK心脑保护的“胰岛素学说”，修正了传统的“极化学说”和“葡萄糖学说”，制订的胰岛素强化治疗新方案被广泛应用。在发现非缺血预处理方法可以减轻心脑损伤的基础上，发现它们发挥效应的共同机制是可通过激活内源性“生存信号”、抑制氧化/硝化细胞凋亡通路发挥保护作用，为围手术期心脑保护新的药物筛选找到了重要的分子靶点。这些重要的创新理论发现，引领着团队后续新药的研发与攻坚，在获得国家科学技术进步奖一等奖后，他们研发的新型药物已经成功实现转化，成为了心脑血管疾病有力的“克星”。

“心脑保护的关键分子机制及围手术期心脑保护新策略”的研究项目能获得2011年度国家科学技术进步奖一等奖，很重要的一点是“新”。熊利泽教授团队在57项国家级课题的支持下，从研究心脑缺血发生的分子机制入手，逐步推进从基础医学到临床医学的系统研究，以阐明内源性心脑保护机制和创建围手术期心脑保护策略为目标，取得了多项国际新发现，获得5项国家发明专利，发表论文309篇（其中SCI论文179篇），5.3万余例高危手术患者在临床受益，这也奠定了西京医院麻醉科关于围手术期器官保护的国内和国际领先水平的地位。

雄关漫道真如铁，而今迈步从“头”越，这正是心脑保护之路最恰如其分的写照。在研究人体最为重要脏器防护的征途中，中国的医学科学家们已经取得了一些成绩，但是尚未解决的难题依然很多，犹如座座雄关阻挡了团队发展之路。为攻克难题，必须在创新发现的基础上，另辟蹊径，从“头”开始，争取早日实现心脑保护研究的更大跨越！

（二）25年磨一剑，揭示肿瘤微血管特质

癌症，一个令人谈之色变的词汇；肿瘤，一个让人心惊胆战的名字。癌症即恶性肿瘤。2019年《中国恶性肿瘤流行情况分析报告》显示，恶性肿瘤居于城市居民疾病死亡率之首，已成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一。由于环境污染、不良生活方式等原因，恶性肿瘤发病率在全球呈现逐年增长的趋势。近十多年来，我国恶性肿瘤发病率每年保持约3.9%的增幅，死亡率每年保持约2.5%的增幅。

恶性肿瘤之所以危害严重，根源在于其失控性生长和全身广泛的侵袭转移，其生长和侵袭转移依赖肿瘤中的新生血管。肿瘤血管无疑是肿瘤肆意生长和转移的“帮凶”。但长期以来，启动血管新生的细胞是什么，潜伏在哪里，一直是全世界的未解之谜。肿瘤血管生成的调控机制未被阐明，严重制约了抗血管生成治疗技术的研发与应用。

2012年，由中国科学院院士、陆军军医大学病理学研究所教授卞修武主持，香港大学、北京大学、南京医科大学等9个单位共15名成员参与的“肿瘤血管生成机制及其在抗血管生成治疗中的应用”研究成果，获得国家科学技术进步奖一等奖（图2-1-4）。这是卞修武和其团队奋斗多年、不断攻克，在“血管生成与肿瘤干细胞”方面取得的突破性研究成果。

卞修武长期从事临床病理诊断和研究工作，是我国病理学专业的学科带头人。自1987年开始，他历时25年磨一剑，在全世界率先提出“肿瘤微血管构筑表型”，并主持完成肿瘤干细胞领域我国首个“973”“863”等重大项目研究，证明肿瘤干细胞是肿瘤发生、侵袭、转移及复发的“种子”细胞，并阐明其内在机制，率先揭示了肿瘤“种子”与免疫微环境“土壤”之间的相互作用，为清除循环肿瘤干细胞、监测微环境免疫状态，从而指导个体化免疫治疗提供了新思路和新策略。

肿瘤细胞的生长和转移，离不开血管为其输送养分。1991年，刚成为博士研究生的卞修武看到了一篇1971年发表的论文。美国哈佛大学医学院弗克曼教授提出，要减少肿瘤血管生成，阻断这些“补给线”，“饿死”肿瘤细胞（抗血管生成治疗）的设想。

弗克曼教授是公认的世界抗肿瘤血管生成研究第一人，但卞修武经过翻阅文献和观察病理切片，提出大胆质疑：弗克曼的理论可能不完整！

1995年，卞修武博士毕业，他把肿瘤分化和血管生成确定为自己的研究方向。这个方向使他成为世界上研究肿瘤血管构筑异质性的第一人（图2-1-5）。与弗克曼等学者更多关注肿瘤细胞里为什么会有那么多血管长入、如何抑制其生长不同，卞修武把目光聚焦于与肿瘤细胞交织在一起的形态各异的新生血管，关注为什么肿瘤里长的血管不一样，这种变化对于诊断和临床治疗策略的调整有何价值。

以肿瘤血管分布最为丰富和复杂的脑胶质瘤作为研究重点，卞修武围绕肿瘤血管生成异质性及其诊治意义这一关键科学问题，深入研究肿瘤血管的生成机制及其应用，为抗肿瘤血管生成治疗提供新策略和新方法。

卞修武认为，在肿瘤组织中，肿瘤组织恶性程度和表达血管生成因子量不同，其间质中新生微血管在密度、形态、结构组成及其随肿瘤演进过程在瘤组织内的三维分布表现出一定程度的差异性，且随着肿瘤的演进，瘤细胞异质性增加，以上的差异性会随之呈现多样性和差异性，即“肿瘤微血管构筑表型异质性”。

然而，当时缺乏可靠的、可以用来进一步研究“肿瘤微血管构筑表型异质性”相关机制的体内外模型。在提出这个理论后，卞修武找过多个专业、多个层面的人士，给大家讲他的推论，听取建议和质疑。不少人认为，这个理念非常新，但对具体内容和涵义、到底有没有临床意义、是否有研究的必要等，提出了质疑。在大家的质疑声中，卞修武带领团队一步步开展工作，完善相关理论和机制。

当时的实验条件不好，卞修武仅带着几名学生进行实验。没有专门的科研人员，人手少，成员们就“5+2”“白加黑”地工作，起早贪黑地看切片、做实验（图2-1-6）。设备不齐全，需要进行流式细胞术、透射电镜观察等大型实验的时候，大家只好去别的科室或用学校和医院的中心实验室。科研之路异常艰辛，在大多数时候，实验并不能取得理想的数据，只能在一次一次的挫败中摸索。很多个清晨，团队成员到办公室，看见卞修武盖着军大衣，靠在沙发上眯着眼，就知道他又通宵工作了。后来，有“拼命三郎”之称的他干脆把“家”搬进了办公室，用水泥墙在办公室隔出一个长方形，这就变成了他的卧室，之后他只是偶尔回家拿点东西。

卞修武常常熬夜，深更半夜和国外的同行沟通、安排团队下一步的工作等。有两次他熬了通宵后，突发面瘫，患病侧眼睛不能活动，他就“创造性”地用胶布把上下眼睑贴住，继续工作。

显微镜下无数个日夜，卞修武领衔的科研团队对5万多例肿瘤标本病理切片进行逐一分析，对多种类型的肿瘤微血管形态、结构及免疫表型特征进行了病理学研究，总结提炼出肿瘤微血管的8种不同类型，发现它们与肿瘤分类、分化及恶性程度密切相关。

2004年，该团队在世界上首先提出了“肿瘤微血管构筑表型异质性”概念，认为不同肿瘤之间，新生血管存在差异性，不能用同一种药物去抑制肿瘤的血管生成。这个研究吸引了世界医学界的目光，把肿瘤血管生成和抑制血管生成研究带进了一个全新的阶段。

在搞清相关理论方向后，该团队还率先发现了甲酰化肽受体FPR等分子调控血管内皮生长因子（VEGF）的作用及分子信号通路，阐明了VEGF的上游调控机制，为抗肿瘤血管生成的治疗提供了新的分子靶点，使治疗更加精准。这就如带兵打仗，东打一枪西打一枪，虽然能消灭一些敌军，但是无法获得战略性的全胜。如果能够摸清敌军行军打仗的规律，做到“知己知彼”，就可一击致命。

随后，该团队又用了8年时间，找到了肿瘤血管新生和微血管构筑表型异质性产生的始动细胞——肿瘤干细胞，它们是肿瘤发生、侵袭、转移及复发的“种子”细胞，具有极强的促进血管生成的能力，可以重建肿瘤。因此，它是肿瘤细胞的“老祖宗”，就像蜂群中的蜂王。干掉一个蜂王，就会影响整个蜂窝、蜂群，干掉肿瘤干细胞，就会影响整个肿瘤的治疗。

2007年，卞修武团队从人脑少突-星形细胞瘤中成功鉴定了仅占肿瘤细胞总量约1%的肿瘤干细胞；2009年，以卞修武为首席科学家的国家“973”计划中首个肿瘤干细胞项目在西南医院启动。

基于大量的实验数据，卞修武团队首次提出并证明肿瘤干细胞触发和参与血管新生的“三通路”假说，即肿瘤干细胞（“种子”）与新生微血管（“土壤”）是近邻，它可以有三种方式去“干坏事”：产生更大量的血管生成因子，“引诱”血管延伸，向自己靠拢（旁分泌）；肿瘤干细胞还具有直接变成血管内皮细胞的潜能，直接参与血管生成（转分化）；肿瘤干细胞还可以通过构建肿瘤细胞间通道，形成无内皮的“模拟血管”（血管拟态）。

这一发现提示，可以针对肿瘤干细胞这个“老祖宗”进行更早期的阻断血管新生，从而更好地实现肿瘤的早诊、早治。除了抑制血管生成，还要诱导肿瘤干细胞变成普通癌细胞，同时让面目各异的肿瘤血管逐渐“归顺”，使原来对肿瘤干细胞、非正常形态血管“束手无策”的放疗、化疗和抗血管生成药物重新有了用武之地。

上述理论与技术体系找清了肿瘤恶化和复发的路径，拓展了相关肿瘤病理学研究和诊断思路，解释了既往抗血管生成药物疗效不佳的原因。其成果被应用于12 100例肿瘤患者的治疗中，为肿瘤抗血管生成个体化治疗奠定了重要基础，有效指导了临床预后判断和疗效评估。

多位国际知名学者曾对此项研究进行评述。国际权威杂志 Neurosurgery 主编撰文称赞：“这是一项完美的研究，基于本治疗策略将使患者受益。”研究团队发表特邀综述和述评6篇，在欧洲病理学会、英国脑肿瘤学会学术年会上作大会报告，编入6部本科生和研究生教材及 Glioma 等国内外出版的专著。

上述结果共发表论文266篇，其中SCI收录期刊论文138篇。如今，卞修武主持的肿瘤干细胞领域我国首个“973”“863”等重大项目研究已经完成，卞修武和他的团队仍在继续研制抗肿瘤血管的药物。基于“肿瘤微血管构筑表型”的相关研究成果不仅丰富了人们对肿瘤发生、发展机制的深入认识，而且为肿瘤分子病理学诊断、新药研发及靶向与个性化治疗提供了新的理论依据和技术支撑，从而推动了肿瘤血管生成研究技术的进步，有力地促进了我国肿瘤病理学的发展，显著提升了我国在本领域的学术影响和国际竞争力。

（三）“小创面”做出了“大学问”

体表慢性难愈合创面，俗称溃疡，主要指由各种原因引起，发生在体表皮肤的各种难愈合的创面，如糖尿病足、压疮、放射性创面等。由于这些创面具有致伤因素多、发生机制复杂、治疗难度大、医疗费用高等特点，是一大类严重危害人民身心健康的慢性疾病，是国际上疾病防控的重点与难点。

但是在20世纪90年代以前，由于这些创面在临床上司空见惯，部分暂不危及生命，许多人认为这只是个小问题，所以不太引起人们的重视。中国人民解放军总医院付小兵团队基于以前创伤研究的基础，基于老百姓面临的痛苦和国家的重大需求，决心以“小创面”做出“大学问”，在创面防控领域做出既有科学发现，又有实际应用，真正服务于患者的成绩。

1．流行病学调查“盘家底”，明晰中国人创面防控重点

20世纪90年代，随着中国工农业生产的快速发展和人民生活水平的逐步改善，付小兵团队认识到这些变化可能会影响到体表创面的流行病学改变。基于此，该团队提出了每十年系统开展一次创面流行病学研究的计划，以明确中国人体表难愈合创面防控的重点。1998年第一次创面流行病学调查结果显示，在20世纪90年代，中国人体表难愈合创面发生的主要病因是创伤、烧伤及感染，占67.5%，而由糖尿病导致的糖尿病足创面仅占4.9%。因此，在这个时候，创面病因防控的重点是创伤、烧伤等。2008年，第二次中国创面流行病学调查结果显示，由创伤、烧伤、感染等导致的创面占比下降至22.8%（1998年高达67.5%），而由糖尿病导致的糖尿病足创面占比则上升至33.3%以上（1998年仅仅为4.9%），并且患者有中年和老年两个发病高峰。2018年完成的第三次创面流行病学调查研究，其变化规律与2008年类似。这一系列研究提示，由于中国人口老龄化和糖尿病发生率迅速增加，中国创面主要病因已出现由“创伤型”转变为“疾病型”的新特征，糖尿病足创面防控已成为中国人体表难愈合创面防控的主要任务。为此，根据团队的研究，中国工程院于2013年通过文件形式报告国家卫生和计划生育委员会，提示应当高度重视院士建议并开展有关创面防控政策和防控体系建设等工作（图2-1-7）。

2．阐明创面难愈机制和开展专科治疗显著提高创面治愈率

创面为什么不愈合或难愈一直是困扰科学家和临床医生的难题。该团队系统研究了以糖尿病足、放射性难愈合创面等创面难愈机制，并创建了系列创新治疗方法。首先，发现我国糖尿病足创面具有小截肢率高和一期愈合率低两个新特征；其次，首次阐明了糖尿病皮肤高糖和糖基化终末产物（advanced glycation end-products，AGEs）等毒性物质蓄积造成创面“隐性损害”、生长因子糖基化与创面炎症异常导致创面免疫紊乱，以及放射性创面“以细胞损害为关键环节的愈合诸因素网络失调”3个特殊机制，为建立关键防治措施提供了创新理论；第三，创建了采用光子技术减轻创面“隐性损害”、彻底切除创面纤维板、扩大清创以减轻创面进行性损害及在国际上首次采用第四代移动通信及其技术[“4G”移动通信（简称“4G”）]在不同层级医疗机构同步开展复杂创面治疗等4种关键技术，临床应用使典型单位的创面治愈率从以前的60%左右提升至94%左右，伤残率明显降低。

在中国传统的医疗体系中并没有治疗创面的专科，以前各种创面分散在烧伤科、骨科、血管外科、内分泌科等不同科室及门诊治疗，形成“都在治，但都没有进行专科治疗”的尴尬局面，创面治愈率在20世纪90年代仅为60%左右，有近40%创面患者在出院时其创面并没有治愈。在思考如何进一步提高我国创面治愈率时，该团队提出了“应当把各种复杂难愈合创面看成是一大类由多种原因引起的复杂疾病”“对复杂难愈合创面进行专科治疗”等设想。这些概念的提出尽管在学术上存在一些争议，但后来的实践证明了其正确性（图2-1-8、图2-1-9、图2-1-10）。2014年的一项调查表明，69个医疗单位建立创面修复科后，其创面治愈率从平均54%上升到了93%，患者平均住院时间从47天下降到了26天，效果十分显著。

3．开展双向联动显著降低创面患者住院时间和费用

建立了创面治疗专科，使各种体表难愈合创面患者能够在一个固定的专业化科室进行治疗，接下来的问题是如何缩短患者的住院时间和降低医疗费用。2008年付小兵团队开展的创面流行病学调查结果显示，患者的平均住院时间长达47天，治愈率仅为54%左右。因此，如果仍然按照传统的治疗模式，患者平均住院时间和治疗费用均难以下降。根据创面治疗具有大门诊、小病房，以及可以在社区乃至家庭治疗的特征，付小兵团队考虑应该把创面治疗患者流动起来，实行大医院创面治疗中心（专科）和社区卫生服务中心创面治疗点的双向联动。在这一思想的指导下，以上海交通大学附属第九人民医院新建立的创面治疗专科为中心和周围6个社区卫生服务中心的创面治疗点开展双向联动。患者需要深度治疗时，如进行血管成形术等，在上海交通大学附属第九人民医院的创面治疗专科进行；深度治疗后的康复治疗，患者就转入相应社区卫生服务中心或家庭进行治疗。根据报告结果，创面治愈率从60%上升到了94%，患者每一次治疗费用从150元下降到了30～40元，许多患者在家门口换药，节省了大量时间，社会效益和经济效益十分显著。

4．香山科学会议将创面防控提升至国家战略

如何把单纯的学术与技术研究上升为国家战略是付小兵团队在21世纪初考虑的主要问题。2004年，随着国家创伤和组织修复“973”项目的完成，付小兵团队在该领域积累了一定基础，但这些工作总体来讲还比较分散，缺乏系统性和建设性，特别是没有政府和老百姓认可的亮点。为此，2004年付小兵向王正国院士和吴祖泽院士建议，召开以“再生医学”为主题的香山科学会议，以此为平台，团结国内外同行，聚焦科学问题，共商我国再生医学发展大计。2005—2019年，付小兵团队先后召开了5次以“组织修复和再生”为主题的“再生医学”香山科学会议。会议重点讨论了我国再生医学的发展方向、研究重点、转化应用的难点等，特别提出了如何以体表难愈合创面防控体系建设为突破口，彰显组织修复与再生从基础研究发现到临床转化应用的系统成果。会后出版了《再生医学：原理与实践》《再生医学——基础与临床》《再生医学——转化与应用》等学术专著，并为国家提出了系统建议。“再生医学”香山科学会议的召开，在一定程度上提升了国家对组织修复和再生的重视程度。从“十二五”开始，中国工程院和中国科学院在为国家制定的战略规划中，都把再生医学列为重要发展方向。2015年，国家自然科学基金委在杭州召开了以“创伤修复与再生医学”为主题的第131次双清论坛，重点从国家自然科学基金的角度讨论如何解决组织再生的基础科学问题。会议决定向国家自然科学基金委员会提出将组织再生列为国家自然科学基金重大研究计划的建议。因此，可以认为，通过国内外专家的共同努力，我国对组织再生（包括创面）的认识已上升至国家战略高度，现在组织再生已经不是搞不搞的问题，而是如何搞好的问题。

5．中国特色创面修复科学科体系的创建使国际上提出“向东方看”

30年来该团队在创面防控领域开展了系统工作，其目的就是要建立一个聚焦于各种体表创面治疗的新学科，即创面治疗科，它是一个与骨科、烧伤科等专科平行的独立的三级学科。由于各方面的准备已经基本完成，因此，什么时候提出建立创面修复科，只是一个时机问题了。

2019年4月，以付小兵为主发起人，同时邀请包括王正国院士、钟南山院士在内的28位中国工程院和中国科学院院士一起署名，向国家卫生健康委正式提出建立创面修复科的院士建议。经过征求意见、制定行业标准等流程，12月3日国家卫生健康委正式批准在我国二级、三级医院建立创面修复科（国卫办医函〔2019〕865号）。至此，创建具有中国特色的创面修复科的整个程序和过程已经完成。

20世纪90年代，中国的创面治疗在国际上默默无闻，不仅参加国际交流的专家少，即使参加会议，也仅仅是作为听众，没有创新成果在国际上交流。但现在不同了，经过30余年的发展，中国创面治疗不仅在以 The Lancet 为代表的国际著名杂志发表了系列原创性成果，而且诸如中国创面流行病学新特征的系统研究、有关中国开展大医院创面治疗中心与社区创面治疗点双向联动降低患者住院时间和降低医疗费用的研究、采用4G先进技术实现在不同层级医院对创面患者开展同质化创面治疗等创新成果，获得了国际著名同行的高度评价。2012年， International Journal of Lower Extremity Wounds 杂志主编、英国南安普顿大学Mani教授以“向东方看”对中国创面治疗进行高度评价。2015年，“中国人体表难愈合创面发生新特征与防治的创新理论与关键措施研究”获国家科学技术进步奖一等奖，成为2015年度国家医药卫生临床医学唯一的国家一等奖，可以说在学术上登上了又一个新的高峰（图2-1-11）。

与一些国家投资建设的宏大项目相比，创面治疗从体量来讲的确是一个“小问题”。但对于我国每年1亿人次左右的需要创面治疗的患者（包括各种需要修复的组织损伤，严重的难愈合创面每年治疗需求在3 000万人次左右）来讲，它又是一个“天大”的难题。付小兵团队重视创面治疗，以“小”博“大”，体现了习近平总书记提出的以人民为中心的思想。

回顾30余年来我国现代创面修复学科体系的建设与发展之路时，付小兵团队可以自豪地说，在大家的共同努力下，中国特色创面修复学科体系不仅在理论与技术上有创新，而且在管理与政策支撑上也具有中国特色，由一个“小”的创面发展成一个“大”的产业。但我们也应该清醒地认识到，取得的成果仍然是阶段性的，如何进一步解决剩余6%难愈合创面患者的治疗问题，如何进一步提升创面愈合质量等，仍然任重道远。

（四）国际人类基因组计划的“中国卷”宣告完成

包括人类在内绝大部分物种的遗传信息是书写在其基因组DNA（脱氧核糖核酸）的碱基序列上的，对基因组DNA序列所携带的遗传信息的研究是探索生命规律、解开人类疾病密码的钥匙。

20世纪初，多国研究人员证实DNA由脱氧核糖、磷酸基团及四种含氮基团（腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤及胞嘧啶）组成。20世纪50年代初，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克阐明了DNA的分子结构，发现DNA分子是“双链互补，反向右旋”的双螺旋结构，相关文章发表在1953年4月25日的 Nature 上，并获得了1962年的诺贝尔生理学或医学奖。直到20世纪80年代，为了揭示人类基因组的奥秘，认识人类的遗传信息，了解人类各种疾病与基因间的相互关系，进而达到预防人类疾病的发生和有效治疗人类疾病的目的，世界各国的生物学家联合起来，提出人类基因组计划（Human Genome Project，HGP）的设想，旨在从整体上研究人类的基因组，分析人类基因组的序列。1988年，国际人类基因组组织（the Human Genome Organization，HUGO）宣告成立，以协调各国人类基因组研究为宗旨。

美国国会于1990年批准了人类基因组计划，并由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）和能源部（Department of Energy，DOE）自1990年10月1日起组织实施。计划在15年时间内（即1990—2005年）投入30亿美元，完成人类全部24条染色体的30亿个碱基序列的测定（含X、Y染色体）。其核心内容是构建DNA序列图，即分析人类基因组DNA分子的基本成分——碱基的排列顺序。与此同时，人类染色体图谱数据库开始建立，人类基因组计划项目开始了将染色体图谱上的基因位点标定（基因定位）和“表达序列标签（Expressed Sequence Tag，EST）”等工作，人类基因组计划正式启动。随后，该计划逐步扩展为国际合作计划，英国、日本、法国、德国、日本和中国先后加入，形成了国际基因组测序协作组。就其研究规模、投入财力及社会影响来看，该项研究计划可与曼哈顿原子弹计划、阿波罗登月计划相提并论，是一项重大的国际合作项目。

尽管我国国家高技术研究发展计划（“863计划”）自1987年针对基因组相关技术研究开展资助，但关于是否参与序列图绘制的国际合作问题，国家决策部门及相关研究人员一直在谨慎思考。经反复讨论研究，1994年，中国HGP在谈家桢、吴旻、强伯勤、陈竺、杨焕明的倡导下启动。在党中央、国务院领导的关怀下，在国家自然科学基金委员会和“863计划”等项目的支持下，先后启动了“中华民族基因组中若干位点基因结构的研究”“重大疾病相关基因的定位、克隆、结构和功能研究”等项目。1998年，在国家科技部的领导和支持下，国家基因组南方和北方中心分别在上海和北京成立。同时，在中国科学院领导的支持和帮助下，中国科学院遗传所人类基因组中心成立，杨焕明出任主任，并于1999年7月7日正式提交了参与国际人类基因组计划的申请。1999年9月1日，国际人类基因组计划协作组公布了中国正式加入并承担人类基因组计划“中国部分”（1%计划）的消息。中国科学家主要承担的任务是完成人类3号染色体短臂上约3 000万个碱基对的精细测定，主要内容包括：物理图谱的建立与大规模克隆筛选、霰弹法测序与“工作框架图”的构建、序列组装与“完成图”的构建、生物信息学技术的建立和大量数据的整理分析。中国成为继美国、英国、法国、德国、日本之后的第6个人类基因组计划参与国，也是参与国中唯一的一个发展中国家（图2-1-12）。

“1%计划”从申请到执行都面临重重困难。为了快速推进项目，研究人员们四处求援筹集经费，甚至自掏腰包，开始筹划练兵。在不到半年的时间里递交了人类基因组序列40万个碱基的测序和精确组装结果，展示了我们具备执行国际人类基因组计划的能力。

“1%计划”的实施几乎从“零”开始，因为当时的实验室没有“大型平台、大型团队及大型数据”，且必须在6个月内进行“50万次成功的测序反应”。从某种意义上来说，加入HGP只是为了证明“我们有能力做到其他人可以做到的”，但这绝对不是“其他人可以做到的”简单重复，因为与其他组织相比，考虑到当时的客观评估情况是“即使我们投入所有的测序仪器、政府在全基因组及相关领域的全部资金和全部有资格参加‘1%计划’的人员，在6个月内也很难完成任务”，大多数国家都不看好我们能按时完成这一重大使命。

即使是当时最先进的平板电泳测序仪也存在致命的缺点，例如平板清洗和涂覆、凝胶制作和填充、样品加载和运行等，尤其是复杂而多步骤的后期处理程序均需通过手动操作来完成。中国科研团队在短时间内从全国各地招募大量志愿者，凭借着勤劳的双手和智慧克服重重困难，保障测序仪高效运行，并保质保量地推进各项工作（图2-1-13、图2-1-14）。由于资金不足，大部分资金都用于购买平板电泳测序仪，为了省下为数不多的经费，科研人员们甚至回收利用运输仪器的集装箱搭成工作平台，开展测序前后的各项实验操作。此外，对短时间内招募的如此庞大的团队的专业培训也成了一个严峻的挑战。为了让这些甚至都没有见过真正测序仪的志愿者们能够尽快且高效地参与到测序工作中，项目组对他们进行了高强度、严格的培训，并进行评估测试，只有成功通过评估才能参与测序工作。在经过反复的摸索和改进之后，最终将平板电泳测序仪高质量高效读取的序列长度从400个碱基提升到超过600个碱基，达到了当时使用同类型测序仪器的世界水平。据了解，深居京郊的这些科研人员，收入不高，也没有娱乐活动。因此，除了技术培训外，还需要让工作人员意识到做这项工作的必要性、紧迫性及非凡意义，增强每个人的主观能动性。当时项目组团队让中外记者自由采访任何一个在北京基因组研究所（Beijing Genomics Institute，BGI）的工作人员，因为每个人都会非常高兴和自信地回应：“我们努力做的科学研究是为了我们伟大祖国的荣耀。”

面对意想不到的阻力和困难，我国科研工作者们以艰苦卓绝的意志、夜以继日地辛勤工作进行任务攻坚，通过加强人员培训、提高效率、降低成本等措施，在有限经费的资助下高质量地完成了“1%计划”任务，在人类基因组计划进展的一个重要里程碑上刻下了“中国”两个字，为绘制可解读人体基因密码的“生命之书”贡献了中国力量，受到了党和国家领导人的高度肯定。中国的“1%项目”具有重要意义，它改变了国际人类基因组研究的格局，提高了人类基因组国际合作的形象，受到国际同行特别是参与HGP的15个中心及其他发展中国家的认可与赞扬，同时使我国拥有相关事务的发言权（图2-1-15）。通过参与这一国际合作，我国分享了历时多年的人类基因组计划实施过程中积累的技术与资料，建立了基因组大规模测序的全套技术及科学技术队伍，为我国基因组科学的进一步研究奠定了基础，同时，这也是保护、发展及利用我国丰富的生物遗传资源的重要前提，为21世纪的中国生物产业带来了光明和希望，也推动了人类命运共同体的发展（图2-1-16）。

人类基因组计划开启了一场基因组学领域的科技革命。随后的几年内，国际人类基因组单体型图计划（Hap Map）、国际千人基因组计划及国际肿瘤基因组计划如火如荼地推进。由于人类基因组计划测定的是欧洲人的基因组，对我国人群高发特异性遗传疾病的治疗参考价值有限，因此建立我国的参照基因组图显得尤为重要。2007年10月11日，在相继参与完成了1%的国际人类基因组计划、10%的国际人类单体型图计划之后，我国的科研工作者们采用新一代测序技术独立完成了100%的中国人基因组图谱的测绘，迈出了“从1%到100%”个体基因组序列分析里程碑式的一步。这一巨大的跨越体现了我国生物技术的竞争力和创新力，翻开了我国健康和医学事业的新篇章。近年来，基因组大数据的积累，结合转录组、蛋白组及代谢组等组学的研究，使人们对健康和疾病的各个方面有了更深入的了解。科学技术的发展和进步也让基因测序的成本不断降低，伴随着精准医疗、全民医疗理念的提出，基因组测序在不远的将来将以全新的模式造福大众。

（五）中国人自己提出的基础生物化学理论——邹氏理论

蛋白质是由20种常见氨基酸组成的一类生物大分子，其结构与功能的关系是分子生物学研究的核心问题之一。20世纪60年代以前，用化学修饰的方法改变蛋白质分子中氨基酸侧链基团的性质并观察其对蛋白质生物活力的影响，是研究蛋白质结构与功能关系的主要方法。但是，化学修饰剂通常会与蛋白质分子中多个，甚至多种基团发生反应，即使是同一种基团，因为所处的具体环境不同，其修饰反应的程度也不尽相同。因此，在用某一修饰剂对蛋白质进行化学修饰后，常常无法准确判断被修饰基团中究竟有几个基团与蛋白质的活性丧失直接相关。这些蛋白质分子表现其生物活力所必需的氨基酸残基被称为必需基团。1961年，Ray和Koshland提出了一种动力学方法：基于对化学修饰反应和酶活性丧失反应的动力学分析，通过比较两者的反应速度常数来确定蛋白质分子中必需基团的数目。然而，这一方法只适用于反应速度较慢的假一级修饰反应，因此在应用时受到了较大限制。1962年，邹承鲁提出了一种统计学方法：假定一个蛋白质分子中含有 n 个可修饰基团，其中 i 个基团是必需的，那么仅当一个蛋白质分子中所有（ i 个）必需基团均未被修饰时，该蛋白质才具有生物活性；如果所有可修饰基团与修饰剂反应的速度都相同，且为相互独立的事件，则活性剩余分数 a 应为必需基团剩余分数的 i 次方。

其中 m 为平均每个蛋白质分子中已修饰基团的数目。根据这一公式，邹承鲁提出了确定必需基团数目的作图方法。邹承鲁在论文中考虑了对蛋白质进行化学修饰的六种可能情况，根据当时文献中已有的大量数据，针对不同情况逐一进行分析，发现虽然一个蛋白质分子常常含有多个同类基团，但其中只有少数是蛋白质表现活性所必需的。因此，对酶分子而言，其活性部位仅处于整个蛋白质分子中有限的区域。邹承鲁以木瓜蛋白酶、胰岛素、胰蛋白酶等为材料做了几个新的实验，确定了它们的必需基团数，就这样就把必需基团的修饰和酶活性丧失的定量关系确定了下来。这一结论改变了当时流行的观点，也被其后大量实验所证实。该方法在《中国科学》上发表后，得到了国际同行的广泛认可，邹承鲁所提出的方法、关系式及作图法在国际上分别被称为“邹氏方法”（Tsou method）、“邹氏公式”（Tsou equation）及邹氏作图法（Tsou Plot），已多次被国内外的酶学教科书和专著详细介绍，成为经典的教科书理论。其后，有学者采用更加严格的统计学方法，证明了在独立事件假定不成立的条件下，邹氏公式依然成立。《蛋白质功能基团的修饰与其生物活性之间的定量关系》这一研究成果获得了1987年国家自然科学奖一等奖。

除邹氏理论外，邹承鲁还在很多国家科技攻关的项目中发挥了重要的作用，其中包括人工胰岛素的合成问题。1958年年底，他参与了人工合成胰岛素研究。次年，他领导的胰岛素拆合组取得重大突破：先是完全拆开天然胰岛素的三个二硫键，将其变成稳定的A链和B链；然后完成不可能的任务，将拆开的A链和B链又重新组合成有5%～10%生物活性的产物；后来又将产物中的胰岛素提纯、结晶出来。简单来说，他们不仅完成了人工合成胰岛素的最后一步，还发现拆开的A、B两链能够按天然结构自动折叠成胰岛素。基于邹承鲁先生在人工胰岛素合成中做出的重要贡献，1982年7月，中国国家自然科学奖在断评二十多年后再度开评，人工合成胰岛素工作获“国家自然科学奖一等奖”，邹承鲁是列于奖状上的八位主要完成人之一（图2-1-17）。

1981年，邹承鲁重新开始从事相关研究工作，实验条件改善后，重新展开1965年开始的酶不可逆抑制动力学的研究，他用胰凝乳蛋白酶对1965年提出的方程进行了重新验证。新论文次年发表在 Biochemistry 上，16年前的两篇原始论文压缩起来，作为新论文的附录发表。和16年前那两篇根本就没有国际同行知道的中文论文不一样，此文发表之后，很快就在国际上受到广泛关注，并且被迅速推广到酶的活化、变性酶的重活化等领域。1988年，邹承鲁应邀在国际酶学领域权威的丛刊 Advances in Enzymology 上发表为以介绍自己工作为主的长篇综述论文，又对这项研究进行了更为详尽的介绍。相关工作也成为经典的酶学理论。这不仅是邹承鲁本人受引用最多的工作，也是国内生物化学家所做出的最受关注的工作之一。1993年，这项工作获得了国家自然科学奖二等奖。

邹承鲁先生一生致力于生物化学的前沿研究，包括胰岛素的人工合成、蛋白质结构与酶的活性理论、酶不可逆抑制动力学方面的问题，均对世界科学产生深远影响。此外，邹承鲁先生一生也致力于科学发展的公共问题，推动中国整个科技制度的改革，为中国的科技进步做出了不可磨灭的贡献。

（六）人工全合成牛胰岛素

胰岛素是一种蛋白质类激素，主要用于控制血糖，1921年由加拿大人F.G.班廷和C.H.贝斯特首先发现，1922年开始用于临床，使过去不能被治疗的糖尿病患者得到救治。现在人们对胰岛素并不陌生，随时在药店都可以买到，既便宜又好用。但在20世纪50年代，人工合成蛋白质还是一座从未有人攀登上的科学高峰，然而却是中国的科学家在那个时期极其困难的环境下攻克了这个科学难题，在实验室内首次人工合成了具有全部生物活性的结晶牛胰岛素。这是怎样的一个艰苦历程，期间又会出现什么波折呢？这是当时人工合成的具有生物活性的最大的天然有机物，实验的成功使中国成为第一个合成蛋白质的国家。

1956年周恩来总理在政协二届二次会议上明确提出向科学事业发展的口号：“我国人民正在社会主义道路上大踏步前进，在社会主义旗帜下，我国人民已经开始向科学进军。”同年，中央政府还明确地制定了1956—1967年的十二年科技发展远景规划。当时社会各界人民以极大的热情投入到了社会主义建设中，各条战线上捷报频传，科学家们也摩拳擦掌，鼓足干劲，要在科学领域为建设祖国做出贡献，向全世界显示中国是有人才的。做什么，怎么做，如何做，一系列问题还需要确定。

20世纪50年代，蛋白质是世界生物化学领域研究的热点。1955年英国科学家F.桑格率先测定了牛胰岛素的全部氨基酸序列，开辟了人类认识蛋白质分子化学结构的道路，也因此获得了1958年诺贝尔化学奖。虽然牛胰岛素的结构清楚了，但受限于当时的条件，要想人工合成是非常困难的事情。

1958年8月，中国科学院上海生物化学研究所的科研人员提出研究“人工合成牛胰岛素”。1959年，该项目获得了国家重大科学技术项目立项。这一意义重大、难度奇高、国际上还从未有人开始研究的基础科学项目，起初设定的完成期限为20年。然而，在那个亟须证明中国实力的特殊年代，20年太久，参与项目的科学家决定把期限缩短为5年。这个看似有一点违背科学研究发展规律的计划，对于当时满腔热血的青年科学家而言却是那样的理所当然，他们要为祖国攻下这个科学高峰。

当时确定采用“大兵团作战”的研究方式，由中国科学院上海生物化学研究所、中国科学院上海有机化学研究所、北京大学生物系三个单位联合进行。那个时候中国没有任何蛋白质合成方面的经验，除了制造味精之外，甚至没有制造过任何形式的氨基酸，更不用说比氨基酸更加复杂的多肽合成。一切都是从零开始，摸着石头过河。这在科学研究中，是多么困难而又可怕的事情。

胰岛素配套的17种氨基酸，都需要进口，然而就在项目开始的前一年，苏联援华专家被撤走，中苏关系走向冰点，而当年欧美国家正在全力想把新中国扼杀在摇篮里，绝不可能让中国进口到合成牛胰岛素所需要的氨基酸。

年轻的科学家们用几个月的时间亲手建立起了专门合成氨基酸的厂房，保证研究过程中氨基酸的供应。因陋就简，在一座老的大楼屋顶上搭起一个棚，科学家们自己戴防毒面具去生产，一不怕苦，二不怕死，用大无畏精神实现跳跃，采摘挂在树梢上的科学胜利果实。1959年，项目开始几个月之后，邹承鲁领导的小组首先实现了天然胰岛素的拆合，为人工合成牛胰岛素的研究解决了第一个关键问题。1960年1月，在全国第一次生化学术会议上，邹承鲁小组的年轻科学家杜雨苍代表全组发表了天然牛胰岛素拆合研究的成果。但由于当时保密需要，这个重大研究成果并没有在国际上发表，也使之与诺贝尔奖擦肩而过。

初战告捷，证明设定的研究方向是正确的，参与的每个人都无比振奋。为了充实研究队伍，相关部门又从当年的毕业生里面挑选了300多名从生物或化学专业毕业的大学生参加牛胰岛素的合成研究工作。然而这些凭借着一腔热血想出来的发明在进入应用阶段全部宣告失败。原本团结协作的大兵团作战，在扩军后却陷入僵局，成了一盘散沙，这让当时原本就捉襟见肘的研究资源更加难以为继。同时因为3年自然灾害的影响，新中国人工合成牛胰岛素的研究工作从1960年开始陷入了困顿之中。

1964年，中国科学院经过一段时间的深入调研后，决定改革，《国家科学技术委员会党组、中国科学院党组关于自然科学研究机构当前工作的十四条意见（草案）》发布，其中很重要的一条建议就是精简机构，集中优势力量和资源，进行重点攻关。根据工作需要，原本几百人的人工合成牛胰岛素的研究团队精简为一个20人左右的精干团队。很快，振奋人心的捷报传来，牛胰岛素A链和B链成功合成，标志着人工合成牛胰岛素的研究工作进入到了最后阶段——A链和B链成功连接产生出了与天然牛胰岛素相同的蛋白质。最后合成A链和B链的重担压到了杜雨苍的肩上。经过杜雨苍不分昼夜地实验工作，几次的模拟操作后，1965年9月3日，杜雨苍完成了A链与B链的人工全合成实验。合成物冷藏14天后，1965年9月17日清晨，杜雨苍小心翼翼采集了一份样品，采用高倍显微镜检验合成结果，项目组所有人都在翘首等待奋斗了6年多的结果揭晓。显微镜下，一个个完美的六面体结晶体晶莹透明，像宝石一样在透明的溶液当中闪闪发光。“我看到了，完美的结晶，我成功了！”当杜雨苍抑制不住内心的喜悦喊出看到结晶时，整个实验室沸腾了，每个人脸上都洋溢着幸福。

这个完美的六面体晶体，就是人工合成的牛胰岛素（图2-1-18）。参与合成工作的龚岳亭先生回忆说：“当小白鼠开始抽筋乱跳的时候，整个实验室在场的人们都开始为实验成功欢呼起来，情不自禁地拥抱庆祝，那实在是一个无法用语言来形容的激动时刻（图2-1-19）。”自此，人工合成牛胰岛素研究圆满完成。1965年11月，这一重要研究成果首先以简报形式在《中国科学》发表，并于1966年4月全文发表（图2-1-20、图2-2-21）。

1966年4月，国际生化学会邀请王应睐、邹承鲁、龚岳亭作为华沙欧洲生物化学联合会会议的演讲者，向全世界宣读这一伟大的胜利成果，轰动了全世界。

（七）中国科学家首次合成一个完整的核酸分子

1965年，我国在世界上首次合成蛋白质——牛胰岛素，并获得与天然牛胰岛素完全相同的结晶。此后，中国科学院上海地区和北京地区的多个研究所的年轻学者，进行了多次座谈，讨论“人工合成核酸”问题。经过相互交流，激烈辩论，大多数人认为应该从速开展核酸的合成工作。因为核酸与蛋白质同为生命活动的最基本物质，我国应该在这个首创性研究上有所贡献。

要合成核酸，首先要选择合适的合成对象，即其核苷酸序列是已知的。经过查阅文献，世界上第一个被测定全序列的核酸分子是：酵母丙氨酸转移核糖核酸（酵母tRNAAla），该序列的测定工作在美国科学家霍利（R. W. Holley）的领导下于1965年完成，并获得了1968年的诺贝尔生理学或医学奖。酵母丙氨酸转移核糖核酸来源于酵母，能够接受丙氨酸和将丙氨酸转移至核糖体的一类转移核糖核酸（tRNA）。由于它的分子较小（与其他生物大分子相比）、功能明确、易于在实验室测定其生物活性，研究人员一致决定将酵母丙氨酸转移核糖核酸选为合成核酸的对象。

1967年，人工合成酵母丙氨酸转移核糖核酸课题被上报国家科委，1968年年初得到批复同意开展此项研究。1968年秋天中国科学院发文批准这项研究课题。至1978年，经过调整，中国科学院参加这项研究的有4个研究所，即上海生物化学研究所、上海细胞生物研究所、上海有机化学研究所及北京生物物理研究所。此外，北京大学生物学系和上海试剂二厂也先后参与本项工作。据不完全统计，从1968年批文算起，先后参加工作的约有180人之多。历时约13年。我国科技工作者在基本研究材料匮缺的条件下，做出了出色的工作，在世界上继1965年9月首次人工合成蛋白质——胰岛素之后，于1981年11月，首次人工合成了与天然完全相同的核酸分子——酵母丙氨酸转移核糖核酸。该成果于1982年和1983年以中英文在《科学通报》和《中国科学》上发表。

酵母丙氨酸转移核糖核酸由76个核苷酸组成，除了通常的腺苷酸（A）、鸟苷酸（G）、胞苷酸（C）及尿苷酸（U）外，分子中还含有9个稀有核苷酸，即D、I、m1G、m1I、m22G、T及ψ，其二级结构呈三叶草形状（图2-1-22）。

研究人员根据酵母丙氨酸转移核糖核酸的特殊结构，结合当时国外的研究结果，进行了大量探索，决定采用“半分子合成方案”，即通过先合成两个半分子：5’-半分子（35核苷酸，位于1-35）和3’-半分子（41核苷酸，位于36-76），然后连接成整个分子（76核苷酸）。而为了合成两个半分子，先合成6个大片段，分别是：13、9、13、10、12及19核苷酸，而连接起来。这条合成路线是经过反复探索和无数次实验才建立起来的。

在具体合成方法上，研究小组最初采用已有的化学合成法，但合成效率很低，不良反应多。就在此时，外国报道发现一种新酶——T4 RNA连接酶。该课题的领导王应睐和王德宝随之向认识的一位美国科学家要来了相关的菌种，并成立独立的小组制备出T4 RNA连接酶，对该酶的催化性质进行了非常深入的研究，提出坚守将该酶用于合成的信念，并把化学法与酶促法有机结合起来，最终取得成功，这是该项工作的最大创新点。

合成工作面临诸多挑战与困难，一开始就碰到原材料短缺。但研究人员迎难而上，充分发挥主观能动性，啃下一块块硬骨头。合成酵母丙氨酸转移核糖核酸的原料——核苷酸需求量很大，当时不能进口，都是在上海生化所附属东风生化试剂厂和上海化学试剂二厂自主生产的。生产ψ时，需要用人尿为原料。为克服人尿可能带病的问题，研究人员联系到解放军上海警备区，放几个桶在部队的厕所里，定期骑人力三轮车将尿桶搬运到上海试剂二厂。工厂采用三班倒进行生产。还有，所需的各类化学试剂，以及合成所需的除T4 RNA连接酶外的十几种酶，基本都是在实验室或工厂从零开始制备。

经鉴定，我国人工合成得到的酵母丙氨酸转移核糖核酸分子与天然分子具有完全相同的结构，合成的产物的活性（包括接受丙氨酸活性与将丙氨酸参入核糖体活性）也与天然分子（70%～80%）非常接近。20世纪后期，国外（如1981年的日本、1988年的加拿大及1992年的法国）的科学家也在进行类似的转移核糖核酸（tRNA）人工合成研究。但是，他们合成得到的转移核糖核酸分子不含或只含有很少数的稀有核苷酸，其产物活性远低于天然的转移核糖核酸分子。因此，我国的这项成果无论在完成时间上，还是在生物活性结果上，都居于世界领先地位。

人工合成酵母丙氨酸转移核糖核酸成果鉴定会于1982年1月在北京友谊宾馆举行，随即，《人民日报》《红旗》《光明日报》等媒体都在显要位置对这项成果进行广泛报道和宣传。该成果先后获得1984年中国科学院重大科技成果奖一等奖、1987年国家自然科学奖一等奖及1991年陈嘉庚生命科学奖。该项目的主要负责人之一——王德宝由于领导该工作取得突出成果，1996年获得何梁何利基金的科学与技术进步奖（生命科学奖）（图2-1-23）。在国外，1982—1984年，王德宝先后向第10届国际tRNA学术讨论会，以及在日本、美国、加拿大、英国、德国等国的大学和研究所做报告，获得了广泛重视和赞赏。1982—1983年，许多国际刊物都报道了我国这一成果，如1983年8月英国 Nature 发表“Pinyin RNA（拼音RNA）”一文，指出中国“人工合成有生物活性的、与天然提取物一致的tRNA分子，这在世界上是第一次”。

这项历时13年，总共有约180人（其中有专家，有一般的研究和技术工作者，也有工人）参与的工作，是我国在特殊环境下，科学规划和精心组织完成的。这一成果的取得，不仅标志着我国核酸合成研究领域达到了当时的世界最高水平，更重要的是培养了一大批专业科技人才，对其后我国核酸合成及与此相关的核酸研究、基因工程等攀登世界高峰，奠定了良好的基础。

（八）沙眼病原体的发现之路

中华人民共和国经过经济恢复时期，各条战线形势大好。到了1954年，烈性传染病已被控制，防疫的重点转向常见的、多发的传染病。汤飞凡呈请卫生部批准他摆脱行政事务，恢复他中断了20年的研究工作。获准后，他首先恢复了对沙眼的研究。那时沙眼在世界上许多地区广泛流行，中国人口中有50%患有沙眼，边远农村有“十眼九沙”之说，危害极大。

沙眼流行至少已有三四千年，自微生物学发轫之始已受到重视。1887年，微生物学创始人之一——科赫曾从沙眼病灶中分离出科-魏杆菌，这被认为是沙眼的致病菌。其最早提出了沙眼的“细菌病原说”，但很快被否定了。1907年哈伯斯忒特和普罗瓦采克在沙眼病灶中发现了包涵体，认为沙眼的病原体可能是病毒，但未定论。20世纪20年代中期，尼古拉证明沙眼材料用砂棒滤掉细菌后仍有感染性，首先提出了沙眼的“病毒病原说”，但未能被证实。1928年野口英世从沙眼材料里分离出一种细菌——颗粒杆菌，认为这是沙眼的病原菌，重新提出了“细菌病原说”，此学说曾引起广泛注意。1930年，汤飞凡和周诚浒曾重复野口的实验，却得到了阴性结果。1933年，汤飞凡将美国保存的野口“颗粒杆菌”种进包括他本人在内的12名志愿者的眼睛里，证明其不致病，又推翻了“细菌病原说”，“病毒病原说”重新占了上风。直到1954年虽然经过许多实验室的努力，因病毒未被分离出来，仍然不能定论。汤飞凡早在20世纪30年代研究病毒性状和包涵体本质时已逐渐形成一种想法，即微生物在自然界是从小到大的一个长长的系列，在已知的病毒和细菌之间存在着“过渡的微生物”，如立克次氏体、牛胸膜肺炎支原体等。他认为沙眼病原体是比牛痘病毒更大的、接近立克次氏体的“大病毒”，许多性质近乎鹦鹉热和鼠蹊淋巴肉芽肿病毒。循着这条思路，他制订了研究计划，同步进行了沙眼包涵体研究、猴体感染实验和病毒分离实验。为了保证病理材料可靠，他特别请北京同仁医院眼科专家张晓楼鉴定所选的典型病例，从1954年6月开始了工作。

在这一年的时间里，汤飞凡亲自带助手从北京同仁医院沙眼门诊取回材料201份，在48例中找到包涵体，并发现包涵体有四种形态：散在型、帽型、桑葚型和填塞型，阐明了它们的形成和演变过程，澄清了自从1907年发现沙眼包涵体以来的混乱认识。他在论文里写道：“原体和始体均为沙眼病毒的演变形式……原体代表静止，始体代表活动繁殖状态。原体变始体，始体又产生原体……我们可推论沙眼病毒的原体侵入或被吞噬至上皮细胞内，即增大其体积变为始体，繁殖发展成散在型包涵体，以后继续发展成帽型或桑葚型，终至填塞型的包涵体。此时或在此以前，始体复变为原体，最后细胞被原体填塞以致破裂，原体涌出，再侵袭别的健康细胞，重复感染。”他实际上描述了沙眼病原体侵入宿主细胞后的发育周期，在沙眼衣原体被分离成功后，已在人工感染和动物模型中被完全证实。现已知道沙眼衣原体的一个发育周期约为48小时。

这一年，汤飞凡所进行的猴体感染实验也获成功。他和助手使猴子造成沙眼，从中发现：猴子与人的眼结膜解剖学构造不同，患了沙眼后症状也不同：没有瘢痕和血管翳。他们还在猴子的沙眼病灶中找到了从来没有人发现过的猴沙眼包涵体（图2-1-24）。

但是，这一年他们所进行的分离病毒的努力失败了。1951年和1953年日本学者荒川和北村报告用幼鼠脑内接种或鸡胚绒毛尿囊膜接种法分离病毒成功，不过因为没有能够拿到病毒而未得到承认。汤飞凡（图2-1-25）认为用他们的方法分离出沙眼病毒是可能的。因为他相信沙眼与鹦鹉热和鼠蹊淋巴肉芽肿病毒性质相近，而后二者能在鼠脑内生长。于是他决定病毒分离实试验先从重复荒川、北村的实验入手。一年中他和助手从201例典型Ⅱ期沙眼患者中取样，接种了2 500余只幼鼠，没有一只发生类似荒川、北村所描写的症状，没分离出一株病毒。实验失败了，汤飞凡虽没有完全否定用幼鼠分离沙眼病毒的可能性，但决定把它搁置起来，改用鸡胚来分离。

1955年7月，重新开始分离病毒实验，这次他没有采用荒川的绒毛尿囊膜接种，而采用了研究立克次体常用的卵黄囊接种。他分析了影响病毒分离的因素，认为除了选择敏感动物和适宜的感染途径外，还需抑制杂菌生长，决定在标本中加抗生素作为抑制剂。因为当时临床上已经知道链霉素治疗沙眼无效而青霉素有无疗效还不明了，所以选了这两种抗生素，没想到竟然那么顺利，只做了8次实验就分离出了一株病毒。

这个世界上第一株沙眼病毒被汤飞凡命名为TE8，T表示沙眼，E表示鸡卵，8是第8次实验，后来许多国家的实验室把它称为“汤氏病毒”。虽然分离出了病毒但成功率太低，后来知道是因为青霉素能杀死病毒。他们改进了方法：取消了青霉素，加大了链霉素的量，延长了链霉素在标本中的作用时间，大大提高了成功率。用改进的方法，病毒分离率达到50%，不到两个半月内又连续分离出病毒8株。实验成功了，有人建议汤飞凡赶快发表成果，因为世界上许多实验室在竞相分离沙眼病毒，不赶快发表，怕被人抢先。但作风严谨的汤飞凡没有同意，他认为还没有达到Koch定律的要求。Koch定律要求确定一种微生物是某种传染病的病原体，第一要能从相应的病例里分离出这种微生物；第二要能在宿主体外培养出这种微生物的纯培养；第三分离出来的微生物要能在另一健康宿主中引起典型的病变和症状；第四还要能把这种微生物从这个宿主中再分离出来。汤飞凡又做了很多工作，证明了TE8能在鸡胚中继续传代，用它感染猴子能造成典型的沙眼并能找到包涵体，能把它从猴子眼里再分离出来，得到“纯培养”。他还用分级滤膜证明TE8是可过滤的并测出它的大小在120～200nm。然后，他才于1956年10月发表了论文。最后，他又在1957年除夕将TE8种进自己的一只眼睛，引起了典型的沙眼，并且为了观察全部病程，坚持了40多天才开始接受治疗，无可置疑地证明了TE8对人类的致病性。

沙眼病毒分离成功在国际科学界引起了巨大的反响，因为这是一个关键性的突破，将长期处于低潮的沙眼研究一下子推上了高潮。英国李斯特研究所的科利尔1957年得到TE8和TE5后很快证实了汤飞凡等的工作。1958年他又用汤飞凡的方法在西非冈比亚分离出沙眼病毒。不久，美国、沙特阿拉伯、以色列等国家和地区的医学家也相继分离出沙眼病毒。1958年，琼斯在美国从一个患性病的妇女子宫颈中分离出沙眼病毒，解决了获取这种仅在美国每年就有上万人受害的性病病原体的问题。有了病原体便可进行系统的、深入的研究，从而确定了沙眼与鹦鹉热和鼠蹊淋巴肉芽肿的病原体同属于介于细菌与病毒之间的一组微生物。这导致了微生物分类的重大变革，增加了一个衣原体目，沙眼病毒正式改名为沙眼衣原体。有了病原体可供实验，证明许多简单的方法，如干燥、日晒、热水烫，以及许多常用的消毒药都能有效地消毒，同时还筛选出许多特效药。沙眼的治疗和预防在短短几年里取得了前所未有的进展。

（九）细胞遗传学探索破解生命密码

细胞遗传学是遗传学与细胞学相结合的一个遗传学分支学科。中国医学科学院基础医学研究所联合多家临床医院，在我国创建了细胞遗传学，开展了遗传病、复杂性状疾病的基因研究。

1961年，吴旻教授在北京协和医学院建立了我国第一个细胞遗传学研究组，开创了人体细胞遗传学和肿瘤细胞遗传学研究。他领导的研究小组系统开展并建立了人和小鼠等哺乳动物染色体研究技术，对中国人从儿童到成年人的8 000余个体细胞进行了相关参数的测量，得到了中国人体细胞染色体的基本数据和模式图。这不仅是我国第一个最全的染色体基本数据，也是当时世界上该领域最详尽的参考资料。该研究组还开展了哺乳动物细胞遗传学的研究，制定了中国地鼠、小鼠、大鼠等的核型图和小鼠染色体G带的标准模式图，为实验动物的细胞遗传学研究提供了基本技术方法和参考数据；建立了姊妹染色单体互换（SCE）方法，提出了我国正常人姊妹染色单体互换的参考数据；制作了中国正常人体细胞染色体的高分辨模式图，进行高分辨G带分析，制作核型图，并与国际标准的带纹模式图进行比较。以上工作，对我国人类和哺乳类动物细胞遗传学的建立和发展起到奠基和推动作用。

20世纪中叶，一门新兴学科——医学遗传学开始在西方国家迅速发展。北京协和医院内科主任张孝骞，以其敏锐的思维，认识到遗传在疾病发生中的重要作用，于1963年委派罗会元在北京协和医院内科建立医学遗传组，但当时遗传病被认为是罕见病，备受批判，工作难以开展，不久医学遗传组即被解散。在同一时期，中国医学科学院在实验医学研究所（现基础医学研究所的前身）成立了核酸研究组，由梁植权领导，开展核酸研究工作。吴冠芸于1961年调入实验医学研究所后，加入了这支研究队伍，并开创了中国遗传病基因诊断研究。当时，中国华南流行着一种常见的、高发的遗传性溶血性贫血病——地中海贫血。吴冠芸所领导的小组率先和南方6个单位协作开始了α-地中海贫血的基因分析及早期产前诊断的研究，在实验室建立了一套完整的基因分析方法，完成了中国桂、粤、川三省54例α-地中海贫血患者的α-珠蛋白基因型，首次提供了中国α-地中海贫血基因组织的特点和基本情况，并发现了新的基因型。作为我国遗传病基因诊断的先驱，吴冠芸非常注重人才培养，从1984年起几乎每年都举办学习班和培训班，推广遗传病基因诊断研究成果，学员遍及全国各地，这些推广工作推动和促进了我国基因诊断和产前诊断工作的蓬勃发展。她的学生沈岩后来也成了我国知名的医学遗传学家。

1979年，中国医学科学院在基础医学研究所成立了我国第一个医学遗传学教研室，并委任罗会元为主任，此时他才真正投入到了医学遗传学的工作中。在担任医学遗传室主任期内，为解决遗传病的诊治与预防问题，他将该室逐步建成一个既包括临床遗传组，又有细胞遗传、生化遗传与分子遗传组的较全面、水平较高的医学遗传学教研室。1987年8月卫生部批准在中国医学科学院、上海医科大学及湖南医科大学设立三个国家级遗传医学中心。位于北京的中国遗传中心由中国医学科学院基础医学研究所医学遗传学教研室和北京协和医院儿科、妇产科共同组成，罗会元任中心主任，赵时敏和孙念怙任中心副主任，主要从事遗传病（优生）相关的科研、临床服务、人员培训等工作。1983—2000年，罗会元利用他丰富的内科临床经验与广博的遗传病知识，多次诊断出国内尚未报道过的罕见遗传病，包括Lowe综合征、Stickler综合征、假性软骨发育不全、GM1神经节苷脂贮积症、Ⅰ细胞病、甲基丙二酸血症等。2000年，罗会元主持的“中国人经典型苯丙酮尿症（PKU）突变基因的鉴定与产前诊断”获得国家科学技术进步奖二等奖。

从20世纪60年代初到90年代末，经过近40年的努力，我国在遗传诊断方面已经形成了多支成熟的科研团队，保障了遗传咨询和产前诊断工作的开展，提高了我国遗传筛查和诊断技术的水平，在控制、减少遗传性疾病和出生缺陷，提高我国出生人口素质方面贡献了力量。遗传诊断是针对已经发现的疾病致病基因，建立成熟的技术方法并开展个体基因筛查工作。而医学遗传学研究的创新源头在于鉴别疾病的致病基因。自1974年世界第一个人类疾病基因被克隆鉴定以来，到20世纪90年代末全世界共克隆鉴定了超过1 400个疾病基因，其中只有1个遗传性神经性高频性耳聋基因是我国中南大学细胞遗传学系的夏家辉于1998年克隆鉴定的。

2001年，中国医学科学院基础医学研究所的沈岩成功克隆鉴别出了遗传性乳光牙本质的致病基因——牙本质涎磷蛋白基因（ DSPP ），在 Nature Genetics 杂志2001年第2期发表。遗传性乳光牙本质致病基因的克隆是国际口腔医学和医学遗传学的热点。国外已于1995年将遗传性乳光牙本质致病基因定位于人类4号染色体长臂4q12-q23，并克隆和研究了若干候选基因，但一直未找到该病的致病基因。沈岩利用我国在天津、江苏等地发现的4个遗传性乳光牙本质患病家系，采用定位候选克隆策略，在国际上首先发现 DSPP 基因突变导致遗传性乳光牙本质的发生。这一发现为遗传性乳光牙本质致病机制的研究提供了关键性的线索，对于开发遗传性乳光牙本质的遗传诊断和治疗技术具有重要的应用价值。 Nature 配发的评论认为：“这一研究工作标志着中国致病基因克隆鉴定工作已经进入提速阶段。”“乳光牙本质基因克隆鉴定研究”获得了2002年度国家自然科学奖二等奖。此外，沈岩还鉴别出 CACNA1H 基因变异与儿童失神癫痫发病有关、 SCN9A 基因突变导致红斑肢痛症、 CRYGS 基因突变导致单纯先天性白内障。

2003年，人类基因组图谱成功绘制，此后国际上掀起了一阵挖掘单基因病致病基因的浪潮，期间成功克隆到了大量的致病基因，而剩余的则是用传统遗传学研究方法难以啃动的“硬骨头”。

2001年，中国医学科学院基础医学研究所在医学遗传室的基础上成立了医学遗传学系，张学任首任系主任。在之后的十多年里，张学先后成功鉴别了多个之前认为已经“走进死胡同”的单基因病致病基因。例如，国外研究者在十年前已证明 HR 基因突变是导致先天性无毛症的原因，但还一直没在患者中发现该基因的突变。张学发现 HR 基因编码区的上游非翻译区有一段序列编码一种由34个氨基酸组成的小肽（命名为U2HR），在来自不同国家的19个患者家系中存在影响U2HR功能的突变。U2HR的功能是抑制 HR 基因自身的蛋白质合成过程，U2HR的致病突变却是引起HR蛋白量的增加。因此，HR蛋白水平必须维持在一定范围内才能阻止毛发脱落。这一研究成果的意义不仅仅在于揭示遗传性脱发的一种新机制，同时也证明基因非翻译区同样也可以是致病突变发生的主要部位，研究发表于 Nature Genetics 。另一个例子是家族性反常性痤疮的研究，当时国际遗传学界一直十分困惑其连锁分析信号定位于不同的染色体，这让传统的连锁分析方法捉襟见肘。张学和沈岩采用了当时才刚刚发明的高通量测序技术，在中国患者家系中发现γ-分泌酶亚单位基因 NCSTN 、 PSEN1 及 PSENEN 的丧失功能性突变，确定该病发生的遗传机制为γ-分泌酶亚单位基因的单倍性不足，研究发表于 Science 。张学还成功鉴别了先天性全身多毛症、新型短指-并指综合征、并指、先天性白内障、遗传性对称性色素异常症等疾病的致病基因，改写了国际最权威的人类遗传病数据库OMIM的9个条目，为强化产前诊断、提高人口素质做出了重要贡献。相关成果《遗传病致病基因和致病基因组重排的新发现》在2014年获得国家自然科学奖二等奖。

自从2008年高通量测序技术发明以来，医学遗传学研究的重心已经从单基因病向多基因复杂疾病发展。中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所的詹启敏、赫捷、王明荣3个课题组在食管鳞癌基因组学方面的研究结果，展示了中国人食管鳞癌中最重要的突变基因与信号通路，发现了多个与发病或预后显著相关的突变基因，具有潜在的诊断、分型及治疗应用价值，论文在 Nature 和 Nature Genetics 杂志上发表。林东昕和顾东风两个课题组通过全基因组关联研究，发现一批食管癌等肿瘤和冠心病等心血管疾病的易感基因，在 Nature Genetics 等杂志发表系列论文，相关成果“乳腺癌精准诊疗关键技术创新与应用”获国家自然科学奖二等奖。

从“模仿”到“原创”，从“落后”到“领先”，从“空白”到“超越”。中国医学科学院的医学遗传学研究史几乎代表了我国医学遗传学近60年的发展步伐，从老一代科学家的白手起家，一步步创立起我国的基因诊断和产前诊断方法，再到近20年来，我国的医学遗传学研究在国际上占据一席之地，这背后是一代又一代领军科学家和他们团队的默默耕耘和无私奉献。

（十）干细胞与生命创造

一个人每一分钟有上万的皮肤细胞死亡和更新，我们的血液甚至骨骼几年就会更新一次。这是因为在我们生命的发生和延续过程中，大量干细胞在发挥作用。

干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞群体，在机体病损细胞、组织或器官的修复、重建或替代方面具有巨大潜能，被认为是再生治疗中重要的“种子”细胞。干细胞可以自我更新，并且可以分化成特定类型的功能细胞，后者进一步增殖、分裂、分化、发育成为相应的组织和器官，最终长成完整的个体。根据来源不同，干细胞一般分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞来自生命发育的早期，可以发育成为体内所有类型的组织和器官。成体干细胞可以分化成相应组织类型的细胞，如造血干细胞可以分化成红细胞、白细胞等造血系统的细胞。

由于干细胞在再生医学领域的广泛应用前景，干细胞研究已成为生命科学高新技术的制高点，世界各国竞相在干细胞领域投入大量资源。我国也越来越重视干细胞研究，并取得了一系列创新性成果。

2009年，我国科学家在改进诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPS细胞）诱导培养方法的基础上，首次获得了完全由iPS细胞发育而成的健康小鼠及后代（图2-1-26）。这是世界上第一只非胚胎来源，而是由干细胞生成的动物。该成果充分证明了iPS细胞具有与胚胎干细胞相似的发育全能性，能够发育为健康的个体，为iPS理论的完善及其在再生医学领域的应用做出了突出贡献。该成果发表后，受到国内外科学家的普遍关注， Science 、 Nature 、 Reuters 、 Time Magazine 等杂志分别对该成果发表了专题评论，并被国内外千余家媒体转载；入选2009年度美国《时代周刊》评选的十大医学突破（排名第五位）、中国基础研究十大新闻和两院院士评选的中国十大科技进展。

干细胞一般是二倍体细胞，也就是有两套染色体，一套染色体来自父方，一套来自母方。在发育过程中，有两类细胞是单倍体细胞，一类是精子，一类是卵子，它们的结合就是生命的起始——受精卵。那么，如果制造出只有一套染色体的单倍体干细胞，是不是可以做很多有意思的研究呢？

我国科学家成功建立了小鼠精子来源的孤雄单倍体胚胎干细胞系，证实其兼具多能性和单倍性；并发现这种单倍体胚胎干细胞能够替代精子产生健康可育的后代，并利用此方法获得了健康转基因小鼠。该研究为灵长类等大动物的基因功能研究及疾病模型的建立开辟了一条新的道路，为研究生殖与发育的调控机制提供了新模型，并提示类似技术可能对于人类致病基因的筛查和通过辅助生殖技术进行基因修正提供新的途径。该成果入选了2012年度“中国科学十大进展”。

在此基础上，我国科学家进一步证实卵子来源的孤雌单倍体胚胎干细胞可以替代卵母细胞遗传物质，完成到期发育。那么，是否可以利用干细胞技术获得来自“同性”小鼠的后代？这一生殖过程的调控机制是什么？我国科学家结合单倍体干细胞和基因编辑技术，通过对孤雌、孤雄单倍体干细胞基因组印记模式研究和遗传修饰，首次获得正常生长的孤雌小鼠和发育到期的孤雄小鼠，揭示了若干新的基因组印记区段在生殖与发育中的功能（图2-1-27、图2-1-28）。这些发现极大地推进了对基因组印记的进化、调控及功能的理解，对研究基因组印记紊乱导致的多种人类疾病及其治疗方法具有重要意义，对于开发新的动物生殖手段也有重要价值。相关成果于2018年发表后立即引起国内外学界的广泛关注，被认为是生命科学前沿研究的重大突破。世界知名学术期刊 Cell 、 Nature 、 Science 网站均对该成果进行了持续报道，其中 Nature 网站数日以该论文相关新闻作为首页报道。该成果入选 The Scientist 杂志评选的2018年度科技进展。

物种间杂交个体在进化生物学、生殖发育生物学及遗传学中被广泛应用，例如“杂交优势”的研究及其在农业育种中的应用。然而由于物种间存在生殖隔离，哺乳动物远亲物种间的配子无法受精和发育，因此种间杂交只在近亲物种间发生，如马和驴杂交产生骡子。那么，能否绕开生殖隔离的屏障，创造出哺乳动物远亲物种间的二倍体杂合细胞？

我国科学家依托哺乳动物的单倍体胚胎干细胞技术，绕开了小鼠和大鼠的精卵融合后无法发育的生殖隔离障碍，获得了异种杂合二倍体胚胎干细胞。这项研究是首例人工创建的、以稳定二倍体形式存在的异种杂合胚胎干细胞，它们包含大鼠和小鼠基因组各一套，并且异源基因组能以二倍体形式稳定存在。异种杂合二倍体干细胞能够分化形成各种类型的杂种体细胞和早期生殖细胞，并展现出兼具两个物种特点的独特的基因表达模式和性状，以及独特的X染色体失活方式，从而为从天然存在生殖隔离的物种制备包含稳定二倍体基因组的杂交干细胞提供了新方法（图2-1-29）。这些具有胚胎干细胞特性的异种二倍体杂合干细胞将为进化生物学、发育生物学、遗传学等研究提供新的模型和工具，从而完成更多的生物学新发现。

（十一）首次提出蛋白质变性学说

生命体由诸多生物大分子组成，比如：核酸、蛋白质、多糖等。其中，蛋白质是生命活动的主要承担者。

天然蛋白质分子受到某些物理因素（热、紫外线照射、高压等）或化学因素（有机溶剂、酸、碱、胍等）影响时，生物活性丧失，溶解度降低，不对称性增高，以及其他理化系数发生改变，这种过程称为蛋白质变性（protein denaturation）。蛋白质变性的实质是蛋白质分子中的次级键被破坏，引起天然构象解体。蛋白质变性的特点是不涉及共价键的破坏，一级结构仍保持完好。以上基本的生物化学常识，对于生物专业的学生来说耳熟能详，也常常见诸科普报刊，但在100年前，这些如今教科书上的常识却是当时研究的最前沿问题，困扰了科学家们几十年。在蛋白质变性的本质是什么这个问题上，有一位科学巨匠的身影——中国生物化学之父吴宪（图2-1-30）。

在20世纪初期，遗传物质的化学本质尚未明确，当时“蛋白质是主要的遗传物质”还是科学家的主流认识。因此，科学家们投入了极大的热情研究蛋白质。科学家们观察到，在一些因素的影响下，天然可溶的蛋白质十分容易变得不可溶，这种现象被称为蛋白质的变性。当时对于蛋白质的变性本质尚未阐述清楚，并且常常将蛋白质“变性”与“沉淀”“结絮”“凝集”相混淆。蛋白质变性的化学本质成了当时的领域难题。

1924年，时任北京协和医学院（Peking Union Medical College，PUMC）生物化学系首任系主任的吴宪带领研究小组向“蛋白质变性的本质”这一难题发起了冲锋，该研究一直持续到1940年，前后一共16年。小组成员包括严彩韵、邓葆乐、李振翩、林国镐、林树模、陈同度、黄子卿、刘思职、杨恩孚、周启源、徐嘉祥、王成发等。期间先后发表蛋白质变性专题系列论文16篇，相关论文14篇。1929年，在第13届国际生理学大会上，吴宪汇报了关于“蛋白质变性学说”的摘要内容，认为蛋白质变性的发生与结构变化有关，但这一理论并未引起国际同行的重视。随后在1931年，吴宪在《中国生理学杂志》（ Chinese Journal of Physiology ）上正式发表了题为“Studies on Denaturation of Proteins XIII. A Theory of Denaturation”的学术论文，首次提出了“蛋白质变性学说”。文章通过对变性、凝固、结絮等概念的区分，单个分子构型的分析，蛋白质变性作用的分析，蛋白质分子构型的分析，以及天然可溶蛋白质分子坚密结构的分析，最后提出了“蛋白质变性学说”：天然的蛋白质的坚密晶体结构是由分子中副价的相互联系而形成的，所以容易被物理和化学的力量所破坏。变性作用是天然蛋白质分子组织的松解，也就是从刚性结构的有规则排列形式变成柔性开链的不规则散漫排列形式。该学说极好地解释了蛋白质在不同条件下的变形作用、变性作用的可逆性及变性作用的机械性质与蛋白质分子体积的关系。

在吴宪论文发表5年后的1936年，诺贝尔奖获得者鲍林（Linus Carl Pauling）教授在 PNAS 上发表了蛋白质变性理论的论文“On the Structure of Native，Denatured, and Coagulated Proteins”，其实质上与吴宪5年前已经提出的观点极为相似。相似的工作由于发表刊物的差异，导致后人引用“蛋白质变性学说”常常引用鲍林的文章。不过依然有科学家还原了吴宪教授在“蛋白质变性学说”的历史地位。

1979年，美国著名蛋白质生化学家约翰·埃德萨尔（John T. Edsall）在回顾蛋白质生理化学的发展时这样写道：“最后，我将提及两篇重要的早期发表的解释蛋白质变性的论文。第一篇是中国生物化学家吴宪在1931年写的。”他将吴宪的工作与鲍林的工作并列，并强调了吴宪工作的时间更早。随后在1995年出版的蛋白质研究领域内国际上最具权威性的综述性丛书 Advances of Protein Chemistry （《蛋白质化学进展》）中，约翰·埃德萨尔再一次肯定了吴宪提出蛋白质变性学说第一人的历史地位。更为震撼的是，该书全文重新刊登了吴宪1931年关于蛋白质变性论文的全文，前后时隔65年，这在学术界极为罕见，实乃学术界的一件盛事。学术论文全文重刊，雄辩地证明了这一学说的学术价值（图2-1-31）。

吴宪一生著作等身，“蛋白质变性学说”只是其诸多学术成就中的一项，仅“Folin-Wu血糖测定法”一项学术成果就足以让先生雄踞20世纪伟大的科学家之列。但科学最本质的特征就是求真，回顾“蛋白质变性学说”的研究历史，还原吴宪在“蛋白质变性”领域的学术地位，既是对吴宪的尊重，更是对科学本身的尊重。唯如此，科学之光才能更好地绽放；也因如此，吾侪后辈更该将先生科学家精神领悟、继承，并发扬。