背腹

神经板和神经管沿头尾轴的构建形成了神经系统的分节。现在，让我们思考一下神经板沿另一条轴的延伸线，这些延伸线将各分节划分为从背侧（最靠近胚胎背部）到腹侧（最靠近胚胎腹部）的区域。以脊髓为例，脊髓的不同节段控制着身体的不同部位。当你赤脚踩到锋利的东西，记录疼痛的外周感觉神经元会向脊髓发送信号，以激活运动神经元来抬起你的脚。对疼痛敏感的感觉神经元轴突会进入脊髓腰椎节段的背侧，与该处的运动神经元形成突触。这些运动神经元的轴突从这些节段的腹侧部分离开脊髓。当你用手指触摸过热的东西时，也会出现类似的退缩反射，但这时，对应的感觉神经和运动神经将从颈椎节段的背侧和腹侧部分分别进入和离开神经管。因此，神经管的头（手）尾（脚）节段模式将被背（感觉神经）腹（运动神经）组织所替代。

感觉疼痛、触摸和温度的神经元来自背侧神经管，而运动神经元则起源于神经管的腹侧部分。其实，我们已经非常熟悉建立神经管背腹区域的成形素，它们就是参与神经诱导的相同分子。神经管的背部最靠近上覆的表皮。你可能还记得，我在第1章中说过，表皮会分泌骨形态发生蛋白（BMP，头蛋白），而神经管的腹侧部分直接位于脊索（是斯佩曼组织者的主要衍生物，也是头蛋白等抗BMP分子的来源）顶部。这就形成了一种从背到腹、从高到低的BMP活性梯度，并渗透到神经管的每个节段。

通过一系列有关动物构建模式的巧妙实验，人们发现了作为相反梯度的第二成形素。20世纪80年代，在图宾根的马普发育生物学研究所工作的克里斯汀·纽斯林·沃尔哈德（Christiane Nüsslein Volhard）、埃里克·威斯乔斯（Eric Wieschaus）及其团队为寻找控制身体模式的所有基因，对果蝇几乎所有基因都逐个进行了突变。 他们发现了数千个胚胎突变体，当这些突变体发育到孵化前阶段时，由于身体某些部分严重变形，导致它们无法破壳而出。于是，他们人工从卵壳中解剖出这些微小的突变胚胎，并将其置于显微镜载玻片上仔细检查。他们看到了惊奇的景象！有的胚胎两端有头或两端有尾、有的胚胎前半部分体节变成后半部分体节，有的突变体出现体节缺失或重复、还有的突变体产生各种背腹模式缺陷。数百种新基因与这种模式缺陷有关，而在各种动物身上对这些基因进行的后续研究完全改变了发育生物学领域，这也就是纽斯林·沃尔哈德、威斯乔斯与埃德·刘易斯共同获得1995年诺贝尔奖的原因。

纽斯林·沃尔哈德和威斯乔斯在寻找发育突变体时发现的许多基因都是根据其突变时的缺陷命名的，这是基因命名的一种相对常见的做法。在一种新基因突变的胚胎中，每个幼体体节光滑或裸露的一半被移除，只留下被绒毛或刚毛覆盖的另一半。这种胚胎刚从卵壳中取出时，又短又粗，全身被尖刺覆盖，因此这种基因被称为刺猬基因（hedgehog）。在蝇类基因被克隆后，研究鱼类胚胎和鸡类胚胎的发育生物学家克隆了这种基因的脊椎动物版本，并很快证明了这些类似刺猬的基因在脊椎动物胚胎的构建中也发挥了作用。蝇类基因的脊椎动物版本被称为音速刺猬（sonic hedgehog，根据著名电子游戏中的同名角色命名）。在脊椎动物胚胎中，音速刺猬蛋白对BMP起逆梯度作用（其在神经管中腹高背低）。将鸡神经管中部的一块神经上皮细胞放入培养皿并接触音速刺猬蛋白，它会产生运动神经元；但如果接触BMP，它就会产生感觉神经元。

神经管内从背侧到腹侧存在许多区域，这些背腹区域产生于神经管细胞对BMP和音速刺猬梯度的诠释。研究表明，音速刺猬是以相反方式调节成对基因来工作的，这使得人们对于梯度如何被分解成独立区域的认识更加深入。一对基因中的一个将在特定的音速刺猬阈值水平开启，而另一个却在相同音速刺猬水平关闭。这些成对的基因编码转录因子并激活许多下游基因，以相互抑制。这种交叉抑制将迫使细胞激活成对基因的其中一个，但绝不同时激活两个。 因此，细胞只会属于其中一个区域，而且区域之间的边界在特定的音速刺猬阈值水平非常明显。不同基因对不同阈值水平的音速刺猬做出反应，划分出了几条这样的界线。因此，每个区域都可以表达调节不同靶基因的独特转录因子组合，然后靶基因将被用来制造特定类型的神经元。